不明原因发热（fever of unknow origin,FUO）是内科医师经常遇到的棘手难题，病因多种多样，临床表现不一，不易确诊。大多不明原因发热患者不能得到及时确诊，导致病情迁延，在承受身体和精神上巨大痛苦的同时，也承受巨大的经济压力。此类疾病一旦明确病因，治疗便会有的放矢，可以最大程度的减轻患者病痛及减少医疗费用。随着社会经济的发展，人口老龄化严重，老年人已成为患病的主体。早在1961年，Petersdorf和Beeson通过对100名病人前瞻性的研究第一次提出“不明原因发热”（FUO）的定义：反复发热超过38.3℃，病程持续3周以上，并且在1周的住院检查后仍未明确诊断的疾病[1]。由于医疗技术和诊断流程的进步，许多患者可在门诊治疗和检查，故在1992年Petersdorf又提出，将“入院后1周仍无法明确诊断”修改为:经“1周详细的检查仍无法明确诊断” [2]。1999年全国发热性疾病研讨会将不明原因发热定义为：发热持续3周以上，体温≥38.3℃，经详细询问病史、体格检查和常规实验室检查仍不能明确诊断者[3]。此概念的优点主要有：（1）剔除了可确诊的某些病毒感染。（2）剔除了病因较明确，诊断较容易的短期发热。（3）剔除了短期内可自愈的原因不明的发热。（4）剔除了表现为低热的功能性发热。因此，实际上不明原因发热（FUO）的概念是指真正的、较难诊断的那部分疾病群体。首都医科大学附属复兴医院感染性疾病科陈宫

　　发热不外乎是致热原与非致热原两种因素作用的结果。因此，在排除了物理或化学等因素直接作用于体温调节中枢所引起的发热的情况下，需要积极寻找致热源。致热源分为外源性和内源性。外源性致热源指能激活致热原细胞产生和释放致热性细胞因子的物质，又称为发热激活物（EP 诱导物）。主要有：(1)微生物性发热激活物：革兰阳性菌的外毒素和肽聚糖，革兰阴性菌的肽聚糖和脂多糖（也称内毒素ET），病毒及真菌。(2)非微生物发热激活物：主要是指抗原抗体复合物激活EP 细胞，产生并释放EP 作用于体温调节中枢，引起发热介质的释放，继而改变体温调定点。内源性致热源主要是指一些是由免疫细胞和部分非免疫细胞合成和释放的细胞因子，具有细胞间信息传递、免疫调节作用的一大类小分子蛋白质或多肽。主要包括白介素- 1 家族(IL- 1)及IL- 1 受体拮抗蛋白(IL- 1ra)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素- 6(IL- 6)、干扰素(IFN-α)等炎症因子参与发热反应。对于第一次发生不明原因发热的患者，可能由于治疗和处理不当，对潜在感染(如骨髓炎、脊柱炎、心内膜炎等)的判断失误，从而耽误治疗。还有一种可能是对抗原、结晶物、坏死物的免疫反应(如过敏性肺炎)。药物热是由于非合理用药引起的。有些可自行缓解和反复发作的不明原因发热(如Still 病等)也是一个重要的原因。

　　有报道在反复发热的患者中有18-42%的是不明原因的发热，有相当一部分人有较长的病史，甚至有长达几年以上的病史。而且长期不明原因发热的患者很难得到最终的确诊[4,5]。Aduan RP的报道,在美国国立卫生研究院347例不明原因发热达6个月以上的患者中,仅仅54%的患者最后明确了病因[6]。Daniel C等对199例不明原因发热患者至少5年以上的随访中有61%的患者最后仍然没有确诊[7]。

　　近年来，随着医学事业的飞速发展，人们对不明原因发热的关注越来越多，一些过去不能明确诊断的不明原因发热病例现今得到及时诊断和治疗。国内外近年来对不明原因发热的病因研究颇多,病因繁多，据报道有超过200种病因可引起不明原因发热[8,9]。不同时期、不同地区其疾病谱有所不同，特殊人群的病因构成也有其特殊性[10]。一直以来，感染性疾病是FUO最常见的病因，但近年来，感染性疾病在FUO病因中所占的比例有所减少，尤其在北美及西北欧的经济发达地区，其所占比例已降至30%左右[10]。一项墨西哥的研究表明，FUO病因中感染性病因在过去的40年中每十年递减，而免疫病及肿瘤的比重逐渐增加[11]。但是包括我国在内的发展中国家感染性疾病仍是引起FUO最常见的病因，约40-50%FUO由该类疾病引起[10]。协和医院在2000年―2003年度的FUO病因分析中报道，感染性病因仍占第一位，约占43.6%[12]。结缔组织-血管性疾病在FUO病因构成中所占的比例近年来有所上升，约占20-30%左右，常见的有类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、Still 病、血管炎、多发性肌炎、药物热、混合性结缔组织病等。由于生活水平的提高及实验室诊断技术的发展，风湿热及系统性红斑狼疮，尤其是风湿热的比例有所下降，但社会老年化的趋势使风湿性多发性肌痛、原发性小血管炎、颞动脉炎等既往罕见疾病的发病率日见上升。肿瘤性疾病随着CT、MRI等影像学技术的发展，其所占比例有所下降，约占20%左右，其中以淋巴瘤所占比例最高[10]。

　　中国已进入老龄化社会，2011年公布的全国第六次人口普查数据表明，60岁及以上人口占13.26%（1.78亿），比2000年人口普查上升2.93个百分点，其中65岁及以上人口占8.87%（1.19亿），比2000年人口普查上升1.91个百分点。老年人生理机能衰退，伴有机体免疫力下降，基础病增加，成为患病人群的主体。老年人的FUO较非老年人，临床症状不典型，诊治难度大，有病程长、医疗费用高、病死率高的特点，故研究老年人群的FUO有着重大的现实意义。国外在老年人与非老年人的FUO病因方面研究结果表明，年龄不同，FUO的病因谱也不相同。在老年人FUO的病因中，免疫因素、恶性肿瘤、软组织炎症、血管炎、骨髓炎是FUO的常见因素，在发达国家，结缔组织病位居首位，感染性病因已经降至常见FUO病因的第二甚至第三位。而且合并糖尿病的患者真菌或细菌感染也是FUO的常见病因[13]。