老年类风湿关节炎的治疗

　　类风湿关节炎(RA)是一种以慢性侵蚀性关节病变为主要表现的全身性自身免疫病，随病情进展，逐渐出现滑膜、软骨和骨质的破坏，终至关节畸形，甚至残废。在国内，RA的患病率为0.34%，老年RA约占患者总数的40%，其中20%的患者在60岁以后发病，属老年性RA(elderly-onset rheumatoid arthritis, EORA)。随着我国人口的老龄化，EORA及青壮年发病迁延至老年的RA患者人数呈逐渐上升的趋势。老年RA患者的临床表现、伴发疾病及用药均有其特点，在确诊后如何正确应用抗风湿药物以及选择适当的治疗方案控制病情，改善预后，是临床医师的重要课题。

　　多项研究表明，EORA患者通常起病较急，具有较高的病情活动度，致残率及死亡率明显高于青壮年发病的RA患者。但是，常常由于诊断不及时、用药不规范等原因导致患者的病情迁延，甚至致残。临床上，对于EORA患者，必须强调早期、联合用药及个体化方案的治疗原则。一旦确诊，应尽早正规治疗。在应用一线非甾类抗炎药(NSAIDs)缓解关节肿痛和全身症状的同时，及时联合慢作用抗风湿药(SAARDs)或称缓解病情抗风湿药(DMARDs)以控制病情的发展。由于老年人的特殊体质，必须为患者选择治疗效果好，又无明显不良反应的个体化治疗方案。

　　一、缓解症状抗风湿药的应用

　　1.非甾类抗炎药

　　非甾类抗炎药(NSAIDs)是缓解RA关节肿痛等症状的主要药物，如双氯芬酸、美洛昔康等。这些药物大多对缓解RA的症状效果明显，起效较快。但是，老年患者长期应用NSAIDs较青壮年患者更易引起胃肠功能紊乱、出血、耳鸣等不良反应，肾脏损害发生率也较高。此外，还可能引起钠水潴留，诱发和加重心衰。因此，老年患者使用NSAIDs时更应慎重选择。开始用药后，应定期监测血象、肝肾功能等指标，发现不良反应及时调整用药。在老年RA患者合用胃粘膜保护剂，如H2受体阻断剂、质子泵抑制剂或前列腺素制剂等是较好的选择。此外，同时应用两种口服型NSAIDs利少弊多，应予避免。

　　塞来昔布、罗非昔布、COX189及依托昔布等COX2抑制剂的治疗作用与非选择性NSAIDs的药效相当，而消化道不良反应较少，对老年患者较为适用。在老年患者中，存在需抗血小板治疗的基础疾病如心脑血管病者明显增多，必要时应合用小剂量阿斯匹林。

　　2.激素

　　对于起病较急，关节外表现较多或合并风湿性多肌痛的老年RA患者，激素可做为首选，以便迅速控制症状，随病情改善可将激素逐渐减量或停用。对于NSAIDs引起胃肠道不良反应或肾损害的老年患者，小剂量激素可能是一种较安全的一线药物[1]。一般认为，在无禁忌症的前提下，加用小剂量激素(强的松≤10mg)安全且有效。个别患者可能需要短期应用强的松15-30mg/日，症状减轻后应尽快减量[2]。但是，应用激素的同时需要合用DMARDs以达到完全控制病情的目的。此外，激素可导致骨量减少，增加骨折的危险性，对于存在骨质疏松的老年患者，激素治疗的潜在不良反应应予以注意。建议同时给与1500mg/d钙剂及400-800IU维生素D预防骨质疏松及缺血性骨坏死。

　　对于长期关节积液不消退者可关节腔穿刺抽液并局部注射得宝松或醋酸去炎松等促进炎症的控制，但激素局部关节腔注射3个月内不应重复治疗。

　　二、缓解病情抗风湿药的应用

　　1.早期治疗

　　目前，国际公认的RA治疗窗口期为3个月，即在发病3个月内开始DMARDs的治疗[3]。美国风湿病学会(ACR)的2002年RA治疗指南建议将DMARDs治疗的最佳时机定为3个月内。研究显示，早期接受正规DMARDs治疗的患者预后明显优于3-6个月后再予治疗的患者[4]。这一原则同样适用于EORA患者。及时合理的应用DMARDs可使大多数患者的病情完全缓解。

　　2.联合用药

　　临床上，有些轻症RA患者经一种DMARDs治疗可能使病情缓解。但是，其中不少患者，尤其血清中存在高滴度自身抗体者，病情出现反复更为常见。因此，在注意避免药物不良反应的同时，必须给予RA患者以足量、足疗程的DMARDs联合治疗，以达到减低患者血清中自身抗体滴度、有效控制病情的目的。

　　临床研究证明，DMARDs联合应用的治疗效果明显优于单一用药[5]。国内外常用的联合用药组合包括甲氨喋呤(MTX)+ 柳氮磺吡啶(SSZ)，MTX + 羟氯喹(HCQ)，SSZ + HCQ及MTX + SSZ + HCQ等。环胞素、青霉胺、硫唑嘌呤及金制剂等DMARDs联合应用的治疗效果亦优于各自的单一治疗。新型免疫抑制剂来氟米特与MTX、SSZ及HCQ等有协同作用，可使患者的病情明显缓解[6]。帕夫林在本病的治疗作用已得到证实。该药安全性好，且具有一定的肝细胞保护作用，与MTX及SSZ等药物联合应用可能是治疗老年RA的一种较好选择。此外，最近的临床观察表明，依那西普(Etanercept)及英利昔单抗(Infliximab)等生物制剂与MTX合用对难治性RA有良好的治疗效果。

　　2002年ACR推荐的RA治疗指南中DMARDs及治疗方法见附表。其中，MTX的推荐剂量从1996年RA治疗指南中的7.5-15mg/w增至7.5-20mg/w，但对于老年患者，由于肾小球清除率下降，MTX从肾脏清除延缓，用药剂量过大易引起药物不良反应，如胃肠道症状、肝损害、骨髓抑制等。因此，有人推荐先予较小剂量5mg/w，随访2个月，如无不良反应，再增加剂量至7.5mg/w[7]。较大剂量的MTX长期应用易导致肺间质纤维化，在老年患者尤为常见，选用前及服药过程中应注意肺部变化。

　　Glennas等报道，金诺芬治疗EORA有效且安全，仅少部分患者因疗效不佳或出现腹泻等不良反应停药[8]。一般认为，老年患者羟氯喹的剂量不超过6mg/kg/d时不良反应较少，为一种较安全的药物，但其眼毒性对老年患者的影响还需进一步研究。镇静药甲硫哒嗪具有与羟氯喹相似的眼毒性，应避免两者合用。老年人服用SSZ易发生胃肠道反应，且合并营养不良者易出现叶酸缺乏。青霉胺用于老年患者皮疹及味觉障碍发生率较高，应予注意。环胞素因具有明显肾毒性，且单一用药效果欠佳而不推荐用于老年患者。依那西普及英利昔单抗等生物制剂国外已用于临床，但老年患者不良反应发生较多，如严重感染、诱发狼疮及可能存在潜在的致瘤作用等，应慎重应用[9、10]。目前，上述DMARDs对于EORA和青壮年发病迁延至老年的RA患者治疗效果及安全性评价的对照研究尚少，进一步的临床研究十分必要。

　　2002年ACR《RA治疗指南》中的DMARDs及其剂量

　　DMARDs 剂量

　　羟氯喹 0.2，Bid

　　柳氮磺吡啶 1.0，Bid 或Tid

　　甲氨喋呤 7.5-20mg/w

　　爱若华 20mg/d或10mg/d

　　依那西普 25mg，2/w

　　英利昔单抗 3-10mg/4-8w

　　米诺环素 0.1，Bid

　　环胞素 2.5-4mg/kg/d

　　免疫吸附 1/W×12

　　硫唑嘌呤 50-150mg/d

　　青霉胺 250-750mg/d

　　金制剂 3mg，Bid

　　3.个体化治疗方案

　　患者的长期缓解及减少不良反应的发生依赖于RA治疗方案的个体化。对于老年患者，既不能单纯强调疗效忽视药物不良反应，也不能因担心出现不良反应而不给予规范治疗。问题的关键在于如何减少不良反应的发生以及不良反应发生后如何及时正确地处理。因此，选择疗效好而又无明显不良反应的个体化治疗方案是控制病情、改善RA预后的根本所在。

　　由于老年人肝脏代谢功能及肾小球清除率降低，导致药物代谢动力学改变，合并症的存在和多种伴随药物相互作用等因素的影响，使治疗方案的选择难度增加。在选择联合用药方案及确定药物剂量时，应充分考虑到上述影响因素。此外，个体化方案的选择应特别注意患者的个体差异，如对有磺胺药过敏史者应避免应用SSZ等。

　　在确定个体化治疗方案的过程中，一般可先给患者以不良反应较小的COX2抑制剂或小剂量激素治疗以缓解症状，再加用一种DMARDs，定期监测血、尿常规及肝肾功能，无不良反应的情况下逐渐增加药量，至药物起效的较小剂量维持。在一种DMARDs耐受的情况下，根据病情可再加一种或两种DMARDs，直至症状明显缓解、血清中自身抗体滴度下降。然后，可考虑将DMARDs改为维持量，以一种或两种DMARDs治疗直至病情完全缓解，激素或COX2抑制剂可逐渐减量或停药。

　　三、免疫净化治疗

　　免疫吸附、单个核细胞清除及血浆置换等免疫净化治疗对难治性RA的疗效肯定。这些治疗适用于正规治疗无效，血清中有高滴度或多种自身抗体的难治性RA患者。同时，应强调与两种或以上DMARDs联合应用，才能达到使病情长期缓解的目的。在老年患者，高血压、冠心病等心血管合并症常见，血流动力学不稳定，免疫净化过程中易出现低血压及心律失常等不良反应。因此，必须严格掌握适应症，并在治疗过程中，应密切监测患者血压、心律，以及时发现和处理不良反应。

　　四、外科手术及关节腔注射

　　滑膜切除术及放射性滑膜切除术对长期滑膜炎经久不愈者效果明显，且对缓解全身症状有益。老年患者关节畸形影响功能者可考虑关节置换。此外，关节腔内透明质酸注射对于改善老年患者关节活动痛、静息痛、关节肿胀、步行距离痛具有较好效果，且安全性好。

　　五、合并症的治疗

　　部分老年RA患者同时患有心脑血管病、糖尿病等。这些合并症的存在常常影响患者对RA治疗的依从性以及药物的选择和疗效。因此，积极治疗合并症，提高患者整体体质，对于增加药物依从性，全面改善患者预后及生活质量具有重要意义。

　　六、支持治疗及患者教育

　　研究显示，RA患者血清中抗氧化微量营养素，如硒、维生素E等含量减少。最近的一项研究指出，补充抗氧化微量营养素，特别是β-隐黄素和锌，以及多食水果和蔬菜对RA的治疗有益[11]。维生素A、E等的摄入对于改善RA患者脂质过氧化紊乱，预防心血管疾病具有一定效果[12]。此外，有人认为，RA患者摄入鱼油可起到缓解关节症状的作用。在老年患者，营养不良及微量元素的缺乏较常见，适当补充这类营养物质可能有益于关节症状的改善。

　　除良好的营养支持外，适当的休息和功能锻炼，以及日常生活的指导对于老年RA患者关节功能的保护十分重要。应鼓励患者进行适量的非负重活动，尽可能保持关节活动度。老年患者常合并骨关节炎和骨质疏松，应注意避免过度锻炼导致关节损伤。此外，老年患者由于体质虚弱、关节活动障碍，生活自理能力下降，常常导致心理上的抑郁状态，不能主动配合药物治疗和关节功能锻炼，可明显影响RA的治疗效果。对老年患者耐心细致地进行疾病教育及康复指导，消除患者心理障碍，对于有效控制病情、改善关节功能具有重要意义。

　　综上所述，经过早期、联合、个体化及规范化治疗，大多数老年RA患者的病情可以完全缓解。患者的关节功能和生活质量可得到改善。

　　参考文献

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