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肝功能不全对机体的影响
(Influences of hepatic insufficiency on the body)
一、物质代谢障碍(Metabolic disorder)
肝脏是物质代谢的中心,因此,当肝功能不全,特别是肝功能衰竭时,可出现多种代谢紊乱。
(一)低糖血症
肝脏是合成和储存糖原、氧化葡萄糖和产生能量的场所,肝糖原在调节血糖浓度以及维持其稳定中起重要作用。低糖血症的发生机制为:
当肝功能衰竭时,因大量肝细胞坏死可导致肝内糖原储备锐减;肝脏内残存的肝糖原在肝细胞内质网上的葡萄糖-6-磷酸酶受到破坏后难以分解为葡萄糖;胰岛素在肝严重受损时灭活减弱,形成高胰岛素血症(hyperinsulinemia)。严重肝功能衰竭患者常因低糖血症而出现肝性脑病。但部分肝功能衰竭病人可出现类似糖尿病患者的糖耐量降低,在病人摄入较多葡萄糖时,易导致高血糖(hyperglycemia),这有可能是血浆中来自胰腺α细胞的胰高血糖素比胰岛素更多的缘故。(二)脂类代谢障碍
肝内脂肪酸是在线粒体内进行分解的。通过β一氧化反应,脂肪酸被氧化为乙酸辅酶A,并产生大量能量;肝脏还能合成甘油三酯和脂蛋白,参与磷脂和胆固醇的代谢等。因此,当肝功能受损时,肝内脂肪氧化障碍或脂肪合成增多,而又不能有效地运出,中性脂肪在肝细胞内堆积导致脂肪肝。此外,当肝细胞受损时,血浆胆固醇的酯化作用减弱,血浆胆固醇酯浓度下降。
(三)低白蛋白血症
肝脏与蛋白质代谢的关系极为密切,它是人体蛋白质合成和分解的主要器官,也是血浆蛋白质(包括血浆白蛋白、凝血因子以及多种酶类)的重要来源。因此在肝硬变发生时,由于有效肝细胞总数减少和肝细胞代谢的障碍,白蛋白会成可减少一半以上,以致出现低白蛋白血症,是肝性腹水发病的机制之一。此外,肝脏受损时,某些氨基酸在肝内的分解代谢障碍,导致其在血浆中的含量升高,出现血浆氨基酸失衡,如芳香族氨基酸明显升高。
(四)低钾血症和低钠血症
肝功能衰竭时,患者常发生低钾血症和低钠血症。低钾血症的发生与醛固酮的作用增强有关,肝功能受损时,醛固酮灭活减弱;同时,因严重肝脏疾患常伴有腹水,导致有效循环血量减少引起醛固酮分泌增加,醛固酮含量增加导致钾随尿排出增多而引起低钾血症。低钾血症以及继发的代谢性碱中毒可诱发肝性脑病。低钠血症则由水潴留引起。在肝功能障碍时,ADH释放增加、灭活减弱,肾脏排水减少导致稀释性低钠血症。
二、排泌功能障碍(Excretory disorder)
肝脏的分泌和排泄功能,主要表现为肝细胞对胆汁酸的分泌、胆红素的排泄以及对药物和毒物的排泄作用。因此当肝功能受损时,常因肝脏对胆红素的排泄障碍,导致高胆红素血症(hyperbilirubinemia)和肝内胆汁淤积(introhepatic cholestasis),临床表现为黄疸。
图11-1 黄疸的眼部表现三、凝血功能障碍(Reduced coagulation)
正常情况下,凝血与抗凝血保持着动态平衡,若平衡失调则发生出血或血栓形成。肝脏在这一动态平衡的调节中起着重要作用,因为肝脏
几乎合成全部的凝血因子(除凝血因子Ⅳ为无机钙离子外);是清除多种活化凝血因子的场所;制造纤溶酶原;制造抗纤溶酶,以免发生过度的纤维蛋白溶解;清除循环中的纤溶酶原激活物,防止纤维蛋白过度溶解。因此,多种严重肝病常伴有凝血和(或)纤维蛋白溶解异常,易发生出血倾向或出血。其凝血障碍主要表现为:
凝血因子合成减少;凝血因子消耗增多:失代偿性肝硬化、急性肝功能衰竭时常并发DIC,DIC发生后,凝血因子消耗增多,出现出血倾向;;循环中抗凝血物质增多:肝病时血循环中类肝素物质、FDP产生增多;易发生原发性纤维蛋白溶解:肝病时血循环中抗纤溶酶减少,不能充分地清除纤溶酶原激活物,从而增强了纤维蛋白溶解酶的活力;血小板量数量减少、功能异常:将近一半急性肝功能衰竭患者和肝硬变患者血小板数目严重减少。肝病时血小板功能异常表现为释放障碍、聚集性缺陷和收缩不良。四、免疫功能障碍(Immmune dysfunction)
枯否细胞有很强的吞噬能力,能吞噬血中的异物、细菌、内毒素及其它颗粒物质。这种吞噬能力在纤维粘连蛋白协助下会变得更加强大。门静脉中的细菌约有99%在经过肝窦时被吞噬。因此,枯否细胞是肝脏抵御细菌、病毒感染的重要屏障。
(一)细菌感染与菌血症
枯否细胞能产生超氧阴离子以杀灭细菌,产生干扰素以抗病毒,还能合成补体成分和其它细胞毒性物质。补体系统和循环中的吞噬细胞是防御感染的关键。在严重肝功能障碍时,由于补体不足以及血浆纤维连接蛋白减少、枯否细胞的吞噬功能受损,故感染的几率增加。感染所致的死亡率可达20~30%。肝病并发感染常见于菌血症、细菌性心内膜炎、尿道感染等。
(二)肠源性内毒素血症
肠道革兰阴性细菌释放内毒素,在正常情况下小量间歇地进入门静脉,或漏人畅淋巴并转漏至腹腔,在进入肝脏后迅速被枯否细胞吞噬而被清除,故不能进人体循环。在严重肝病情况下往往出现肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia)。其原因与下列因素有关:①通过肝窦的血流量减少。严重肝病时,肝小叶正常结构遭到破坏,肝窦走行和排列失去常态,又由于门脉高压形成,出现肝内、外短路。由于部分血液未接触枯否细胞,内毒素便可通过肝进人体循环;②枯否细胞功能抑制:如伴有淤积性黄疽的肝病患者,肝内淤积的胆汁酸和结合胆红素可抑制枯否细胞功能,使内毒素血症得以发生;③内毒素从结肠漏出过多:结肠壁发生水肿时漏入腹腔的内毒素增多;④内毒素吸收过多。严重肝病时肠粘膜屏障可能受损,有利于内毒素吸收入血。
五、生物转化功能障碍(Reduced biotransformation)
对于体内物质代谢中产生的各种生物活性物质、代谢终未产物,特别是来自肠道的毒性分解产物(如氨、胺类等),以及由外界进入体内的各种异物(药物、毒物等),机体或将它们直接排出体外,或先经生物转化作用(氧化、还原、水解、结合等反应)将其转变成水溶性物质再排出。因此,当肝功能衰竭时,毒物、药物及各种生物活性物质的生物转化效率降低。
(一)药物代谢障碍
多数药物(或毒物)的第一期反应在肝细胞的滑面内质网上由一组药酶(或称混合功能氧化酶)所催化,进行各种类型的氧化作用。严重肝病时,肝代谢药物的能力下降,改变药物在体内的代谢过程,延长多种药物的生物半衰期,导致药物蓄积,因而增强某些药物,尤其是镇静药、催眠药等的毒性作用,而易发生药物中毒。此外,严重肝脏疾患还可通过改变血液灌注而影响药物或毒物的代谢。肝硬化时,肝血流量明显减少,同时又由于侧支循环形成,门脉血中的药物或毒物绕过肝脏进入体循环。血液中只有未与血浆蛋白结合的游离型药物可被组织利用,但肝病时蛋白质合成障碍,导致血清白蛋白减少,药物同血清白蛋白结合率降低,从而使药物在体内的分布、代谢与排泄也发生改变。
(二)毒物解毒障碍
发生肝病时,从肠道吸收的蛋白质代谢终未产物(如氨、胺类等毒性物质)不能通过肝脏进行生物氧化作用,因而在体内蓄积引起中枢神经系统发生严重功能障碍,以至发生肝性脑病。
(三)激素灭活减弱
肝是许多激素作用的靶器官,也是激素降解、排泄、转化和贮存的主要场所。激素降解涉及许多特异酶,其中许多酶主要由肝制造。因此,肝功能衰竭时可见胰岛素、醛固酮与抗利尿激素等灭活减弱。