原发性肝癌病理流行病学研究进展

　　肝癌病理流行病学是用流行病学方法研究肝癌病理的学科，其为肝癌病因和防治研究开辟了一条新的途径。就世界而言，不论是肝癌高发或低发国家，在尸检中肝癌发病率都呈上升趋势〔1－4〕。

　　一、病因意义　世界各地肝癌周围肝组织的HBsAg阳性率差异甚大，德国9．52％、苏格兰9．88％、美国35．5％、泰国44．4％、日本55．2％、香港57．8％、新加坡74％、中国大陆80．2％、中国台湾85．7％和印度94％。尽管资料来源和检测方法敏感性的不同，影响非癌肝组织的HBsAg检出率，但至少就一个侧面了解世界各地肝癌与HBV相关性强度并不一致，甚至差距很大。德国、苏格兰、美国等西方发达国家显示HBV以外的病因更为重要〔2〕。

　　肝癌中p53基因的突变热点，即在249密码的第三碱基上G∶T→T∶A颠换，导致精氨酸→丝氨酸的变化。这与黄曲霉素B1（AFB1）引起动物实验的突变位置一致，间接支持了其致癌作用〔5〕。邓卓霖〔6〕等研究广西AFB1高、中、低暴露区的HCC标本，发现p53基因突变热点分别为67％、60％和10％。国内外研究表明，除中国大陆和南非AFB1高暴露区外，在肝细胞癌（HCC）中极少见有p53突变热点。世界各地肝癌p53突变热点依次为：启东8／16例和13／25例、莫桑比克3／10例、重庆6／28例、美国4／37例、台湾3／38例、泰国1／15例、欧洲1／20例，而北京、日本、新加坡〔9〕和英国均未见突变热点。Ozturk等〔7〕从14个不同国家收集的标本，其中包括北美、欧洲、中东和日本等95例HCC均未发现突变热点。以上资料提示除个别地区外，AFB1可能不是肝癌的重要病因。

　　二、肝硬化与肝癌的相互关系　不同的地区肝硬化合并肝癌率有显著差别。其中低发区较高发区为低；如低发区的美国、德国和英国分别为5％、9．1％和12．3％；而高发区的乌干达、南非、香港、日本和我国大陆分别高达19％、44％、47％、55％和55．9％，以上结果提示在高发区的肝硬化癌变机会比低发区高得多。近来肝硬化并发肝癌率迅速增加。Tana-ka对日本582例肝硬化病人随访26年表明，肝癌发生率从32％增至55％；在意大利25年中从8％增至27％。其增加可能的原因是由于检测HCC技术进展，肝硬化病人生存期延长致使暴露于致癌物的机会增加等有关。日本尸检表明，六十年代初HCC和单纯肝硬化病例数相似，而现在HCC病例的远超过肝硬化。过去并发HCC占全部尸检肝硬化的20～40％，现在约为80％，在意大利北部和美国，尸体解剖中观察到相似增高的倾向。日本的许多研究显示，所有随访的肝硬化患者中，HCC的年发生率在6％以上。最近意大利北部的一项研究表明，在平均随访33个月中417例肝硬化患者（62％为病毒性）发生HCC29例（7％）。世界各国肝硬化并发肝癌率不尽相同。欧美地区肝硬化发病率高而肝癌发病率低，这可能与肝硬化类型有关。全国肝癌病理协作组报道73．6％伴发大结节型肝硬化，而大结节肝硬化中肝癌发现率为73．4％，提示肝癌与大结节型肝硬化密切相关，而低发区欧美则以小结节型肝硬化为多。大结节型肝硬化与肝炎关系密切，而小结节型硬化多由酒精引起。但已知的肝硬化类型并非静止不变，随着病变的发展小结节型肝硬化可以转化为大结节型肝硬化。

　　HCC合并肝硬化的发生率各地报告接近，如肝癌低发区的英、美分别为77％、89．2％；而高发区的乌干达为86％，日本为79％，我国为70～85％不等。然而有少数地区HCC合并肝硬化率低得多。在南非黑人HCC中极少或无肝硬化，Okuda认为这种情况与HCC病因学密切相关。Popper指出爱斯基摩人中HBV感染和HCC均常见，但与其他高发区不同的是并发肝硬化少见，而由坏死炎症引起HCC，这与土拨鼠HCC相似，并认为坏死炎症是一种促癌因子。Pang等在印度尼西亚对1150例各种疾病进行了腹腔镜检查，经组织学证实144HCC例，其中59例（41％）无肝硬化。在食物、肝组织和24小时尿中发现黄曲霉毒素。作者认为非硬化HCC应考虑由曲霉毒素引起。

　　三、肝癌病理地区差异　过去认为不同国籍与种族病人HCC病理均相同。直至1984年Okuda和Peters交换日本与美国的尸检资料，发现HCC肉眼标本有很大差异，有包膜HCC在美国很少见，而在日本约半数HCC可见到纤维包膜，这种差异亦在临床上反映，包膜良好的HCC生长缓慢，至晚期才浸润门静脉，显像表现亦不同于其他类型肝癌。为此他们和Simson倡议了一种新的HCC大体解剖分类法，按HCC生长模式分为“膨胀型”（有或无包膜）、“播散型”、“多结节型”和其他类型。并且在南非黑人中，肿瘤以外的肝实质极少有肝硬化，造成这种差异的原因与病因学密切相关。然而Kemeny等观察西方26例连续切除的伴肝硬化的HCC形态学，发现20例（76．9％）呈膨胀性生长，6例呈浸润性生长（P＜0．01)，认为西方伴肝硬化HCC病理特征与东方所见相似，肿瘤常有包膜。

　　不同地区的HCC显示不尽相同的生物学行为。Chedid等采用抗生物素－生物素过氧化酶复合法检测135例HCC，其中97例为美国人，38例为阿根廷人。美国患者AFP阳性率为43％，抗胰蛋白酶（AAT）41％，HBsAg17％，Mallory小体48％，少数HCC呈HBcAg和丁型肝炎抗原阳性；阿根廷患者AFP阳性率为26％，AAT18％，其它抗原均阴性。提示HCC抗原的不同差异，可能与多种因素有关。Yoshida等分析41例南非及47例日本HCC活检标本中DNA含量。根据弥散程度DNA分布模式分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型及低倍体（Ⅰ、Ⅱ型）或高倍体（Ⅲ、Ⅳ型）。发现南非HCC比日本HCC中高倍体发生率显著高。而且Ⅳ型在南非比日本患者更常显著出现。这两种民族HCC中DNA分布模式的差异可影响南非和日本HCC生物学特征和临床表现。

　　同一地区不同民族HCC表型不尽相同。Sumithran等报道，居住在马来西亚城市的华人和农村的Senoi土著族人患HCC都是常见的，而他们的生活习惯不同，肝肿瘤也有一定的差异。作者研究了267例华人和56例Senoi人的HCC，发现①Senoi人HCC发生比华人年轻（平均36岁对58岁）；②男性发病率比华人更高（性比16∶1对4．2∶1）；③几乎所有Senoi人HCC与肝硬化（98％）有关，而华人为74％；④Senoi人肝硬化伴有大量淋巴细胞和浆细胞浸润，肝细胞广泛、不规则的坏死及结节周围点状坏死，显示慢性活动性肝炎；而华人HCC合并肝硬化一般不活动，在不伴肝硬化的HCC，癌周肝细胞仅有轻度非特异变化，有些门静脉区存在少量淋巴细胞浸润，但无点状坏死、不规则的肝细胞新生和任何显示隐性慢性活动性肝炎存在；⑤所有Senoi人HCC癌周肝组织均存在大量的HBsAg，而华人HCC中，伴硬化者HBsAg阳性率为78％（154／197），无硬化者为76％（53／70）；⑥尸检时肿瘤肉眼所见存在种族差异：36例华人HCC，巨块型占78％（28／36），结节型为22％（8／36）；而16例Senoi人HCC，弥漫型为81％（13／16），常与肝硬化在肉眼上难于区别，仅19％（3／16）为巨块型；⑦华人HCC大多数（78％）存在轻度肝细胞不典型增生，而Senoi人HCC大多数（87％）存在中度或重度不典型增生。作者认为两个民族尽管HBV都是HCC重要的致癌因子，但在HCC发生机理上可能存在差异。

　　四、结语　肝癌病理流行病学为肝癌病因和临床研究开辟了一条新的途径。尸检显示，全世界肝癌发病率呈上升趋势。全球而言，HCC周围肝组织HBsAg阳性率从9．52～94％不等，有的甚至差10倍之多，提示各地区HCC的主要病因不尽相同，预防战略应因地而宜。HCC中p53基因249突变存在明显的地区差异。研究表明，在AFB1高暴露地区，如南非和中国某些地区249点突变率为30～67％，而其他地区极少超过10％。肝硬化并发肝癌率从低发国家的10％左右至高发国家的50％左右，这可能与肝硬化的病因与类型有关。然而HCC合并肝硬化率比较接近，但也有例外。比较了美国和日本HCC，发现美国人HCC有包膜者甚少，而日本HCC半数有包膜，提示不同地区HCC的生物学行为不尽相同。有人观察到HCC存在着明显的种族差异，这些均值得进一步积累资料，并探索其意义。