乳腺乳头状瘤病及其癌变

　　1　乳头状瘤病的命名

 　　乳头状瘤病（Papillomatosis）一词首先由Foote和Steward于1945年提出使用[1]。是指乳腺中小导管上皮的乳头状增生，部分或全部填充乳管的管腔，并使其不同程度的扩张，细胞排列有极性，无异型，无坏死，存在肌上皮细胞。亦有学者将其一并归于导管上皮增生性病变。

　　2　乳头状瘤病的诊断标准

　　关于乳头状瘤病的诊断标准，Fisher将其分为三种类型：实性型、筛状型及乳头型。Haagensen[1]在乳头状瘤病的病理改变描述中提及花边型、螺旋型和花朵型，他认为乳头状瘤病不同于单发、多发导管内乳头状瘤及乳头状囊腺瘤，此三者皆构成可触及的肿瘤，而乳头状瘤病为一种镜下改变，并不构成可触及的肿瘤，其他学者也有人认为应把多发导管内乳头状瘤和乳头状瘤病分开，称后者为“显微性乳头状瘤”，但二者的区别是非常困难而且是含糊不清的。王德延[2]提出乳头状瘤病有四种类型：1)小乳管扩张，上皮细胞高度增生、形成乳头状突起，其中无纤维脉管束；2)上述乳头进一步增生，互相连接形成网状结构，甚至集成实性团块；3)小乳管扩张，上皮细胞增生，无异型，形成有纤维脉管束的小乳头；4)后者进一步增生，互相连接，形成网状或腺管样结构。在此基础上依细胞的层数、异型性及肌上皮情况将其分为轻度、中度和重度，在临床工作中亦有重要实际意义[3,4]。

　　3　乳头状瘤病与乳腺其它良性病变

　　3.1乳头状瘤病与囊性增生病

　　乳腺囊性增生病是常见的乳腺良性疾患，通常认为囊性增生病是由多种病变所组成的。对其病理学分类有多种[5]。Haagenson、Hutchison、王德延等的分类都对乳头状瘤病有详细描述。而Cook和Rohan、Black、Page等的分类则把它与导管上皮增生归于一类。通常认为囊性增生病由导管上皮增生、乳头状瘤病、囊肿、腺管型腺病、上皮大汗腺样化生等五种主要病变所组成，而乳头状瘤病、导管上皮非典型增生与癌的关系最为密切。通过全乳腺切片观察结果支持上述观点[3,4]。在病理确诊的乳腺囊性增生病患者中约26％～64％有乳头状瘤病存在，可见其发生率较高。

　　3.2乳头状瘤病与导管上皮非典型增生

　　此二者与癌关系均甚密切，有报道认为二者在乳腺癌的发生过程中有协同促进作用[6]。张振东等[3]通过全乳腺大切片病理学研究发现：乳腺癌癌旁病变中伴发导管上皮非典型增生者占48％，伴发乳头状瘤病者占21.5％，且可见二者与癌灶的移行关系。Noguchi等[7]应用PCR技术对此二类病变进行克隆分析，发现二者均为单克隆起源，但二者发生基因突变的序列不同，所以其形态各异。亦有学者视二者为一类病理改变[5]。二者是否为一种病变或一种病变的不同阶段，尚需进一步研究。

　　3.3乳头状瘤病与大导管乳头状瘤

　　虽然大导管乳头状瘤与中小导管乳头状瘤病在病理形态学有许多相似处，但多数认为二者各有不同的临床病理特点，生物学行为迥异[8～10]。前者多为单发，病变大多位于乳晕区，甚少癌变；后者皆为多发，病变一般位于乳晕外区，据报道其癌变率为3％～33％。在对大导管乳头状瘤的区段切除标本进行次连续病理大切片观察中发现其常与中小导管乳头状瘤病同时存在。而且我们在对乳头状瘤病及其癌变病例的大切片观察中，同样发现其常伴发单发或多发大导管乳头状瘤[8]。因此二者可能是在同一致病因素作用下而同时发病，但由于生长部位不同其生物学特征各异[8,9]。Noguchi等[7]对乳头状瘤病与大导管乳头状瘤组织应用PCR技术进行克隆分析，指出二者均为单克隆起源的基因突变，而且可能前者较后者更接近于癌变。

　　4　乳头状瘤病的临床研究

　　乳头状瘤病缺乏特异性的症状和体征，以乳腺肿块和乳头溢液为多见。有报道乳头溢液来自乳头状瘤病者2％～15％不等。可为血性或浆液性，血性较多。对乳头溢液进行细胞学涂片观察，因其位于中小导管，脱落组织少，无明显的乳头状结构而难于确诊，在良、恶性的鉴别上更为困难[11]。同样，细针穿刺细胞学检查在乳头状瘤病的良恶鉴别及恶变的监测上亦无帮助。但多种方法的联合应用，可能会对乳头状瘤病癌变的确诊有较大帮助。Ashikari应用体格检查、X线检查与病理学相结合，证实乳头状瘤病患者发生乳腺癌的危险性高于正常人18倍。其癌变率如此之高，可能与该病例组年龄偏大、存在其它高危因素等有关。

　　5　乳头状瘤病及其癌变的显微镜观察研究

　　5.1前瞻性研究

　　即长期随访过去经病理证实的乳腺乳头状瘤病的病例，观察其以后发生乳腺癌的病例数，并与对照组进行比较。Warren报道乳腺囊性增生病患者患癌的危险性是正常人的3～4.5倍，且认为囊性增生病只有导管上皮增生和乳头状瘤病是癌前病变。Buhl－Jorgensen对74例乳头状瘤病患者进行随访12.2年，乳腺癌发生率为5.7％，高于正常对照人群，并认为其是癌前病变。 donnelly研究发现如出现囊肿、乳头状瘤病、大汗腺样化生、硬化性腺病四者中的三种病变时，患癌可能均将提高。Carter在对患者随访5～15年后，发现有导管上皮弥漫增生和乳头状瘤病相伴的导管内乳头状瘤，癌变率为14％，明显高于没有这些伴发病变者。从而证明与其相伴发的导管上皮弥漫增生及乳头状瘤病对其癌变似有协同作用。Thomas[6]通过对较大样本乳腺囊性增生病患者进行前瞻研究表明：囊性增生病病变中的导管上皮非典型增生、乳头状瘤病是乳腺癌患病危险性增加的原因。

　　5.2回顾性研究

　　即追查乳腺癌患者过去存在乳头状瘤病的情况，并与对照组比较。Johnson、Patey、Foote等报道的乳腺癌患者过去有活检证实的良性病变病史者很少，且提及来自乳头状瘤病者甚少，无大参考价值。田艳涛等[8]对乳头状瘤病的回顾性分析发现，313例中有46例癌变，癌变率为14.5％，且均是在中、重度乳头状瘤病的基础上癌变的。此类病变不仅分布弥散，60％以上分布超过两个象限，且各例均可找见乳头状瘤病与癌的过渡形态学改变。

　　5.3共存研究 即检查因乳腺癌而切除的标本中同时伴有乳头状瘤病的发生率，以及二者的形态学关系，但须是全乳腺大切片结果才较可靠。Foote和Steward选择癌旁乳腺组织300例、非癌乳腺组织200例进行比较，认为在乳腺良性病变中乳头状瘤病与癌关系最为密切。尤其重度乳头状瘤病在癌旁组织中占40％，而在非癌组织中占9％，显示其与癌关系甚密。以后，Tellem、Kern、Karpas等均以类似的方法证实了这一观点。Ohuchi[12]利用乳腺三维摄影与显微镜二维病理组织结构相结合的三维结构重建法对乳头状瘤病的发生和组织来源进行研究，证实其发源于末梢导管，且发现了“癌位于乳头状瘤病之中”的现象，是乳头状瘤病癌变的有力佐证。张振东等[3]通过全乳腺大切片研究发现：乳腺癌伴发乳头状瘤病者占21.5％，且在多原发灶旁更易见到这种病变，亦说明了这种病变分布的广泛性与乳腺癌的多中心发生不吻而合。

　　6　乳头状瘤病癌变标志物的蛋白表达

　　6.1　AB同簇抗原的表达缺失

　　AB同簇抗原的表达缺失是作为癌变的一个早期标志。Strauchen等[13]对乳腺囊性增生病患者应用SRCA的方法进行研究，结果显示乳头状瘤病的表达缺失率为100％(7/7)。这种表达缺失与细胞的去分化程度相一致，显示了乳头状瘤病的恶性潜能。

　　6.2　CEA在乳头状瘤病组织中的表达 CEA并非特异性肿瘤标志物，乳腺增生性病变CEA表达的结果相差较大。Kuhaida[14]对15例乳头状瘤病进行免疫组化测定，结果均为阴性。而刘巍等[15]对癌旁的乳头状瘤病组织检测中，重度乳头状瘤病呈阳性或强阳性表达，符合考虑其为癌前病变的见解。

　　6.3　c－erbB－2癌基因蛋白的表达

　　已有报道c－erbB－2蛋白与癌的分化、组织学类型、预后等因素相关。田艳涛等[9]对不同增生程度的乳头状瘤病进行c－erbB－2蛋白检测，发现中度、重度乳头状瘤病分别有25％、32.4％出现阳性表达。对此类病变进行准确的病理组织学诊断及相关癌基因技术、流式细胞技术、电子计算机图像处理技术的联合应用可较准确地诊断其早期癌变[16]。

　　7　小结

　　乳腺乳头状瘤病是发生于乳腺中小导管的多发性乳头状病变，其既具有导管内乳头状瘤的一些特征，又是乳腺囊性增生病的组成成分，同时又具有自己特有的组织发生及生物学特性。至少有部分乳腺癌的发生是由中小导管乳头状瘤病逐渐增生癌变而来，是乳腺癌重要的癌前病变。对中重度乳头状瘤病的监测及其癌变的早期发现和正确处理具有重要的临床意义。