胎儿外科与整形外科

　　随着诊断手段的现代化，监护设备的改进以及外科技术的提高，人们对某些疾病在胎儿时期通过胎内操作，前伸性进行治疗，以期得到更佳疗效的想法已经不是无法实现的幻想．从本世纪开始，通过胎内介入对胎儿的贫血、心律不齐和某些维生素缺乏的治疗已在临床上获得成功．经皮穿剌进入宫腔来处理胎儿积液等操作也已经开展．当然还有某些先天性疾病需要通过宫内手术来加以治疗．然而，胎儿外科要真正用于临床，还有一系列复杂的问题必需回答：①在胎内提前手术是否比出生后处理有更大的好处?②对胎儿疾病能否作出正确的诊断?③胎内手术的相关技术是否可以提供保障-手术器械、监护仪器、操作程序等?④安全系数-母体与胎儿的安全?流产问题如何防止?等等．对此，本文就有关胎儿外科的最新动向加以综述．

　  1　胎儿术中、术后的监护［1］

　　对于母体按剖腹产术的要求，采取多种监护措施已有成熟的经验．对胎儿可将经皮脉冲血氧计(puls oximeter)探针置于胎儿的大腿或上臂周围，以连续测定胎儿的氧饱和度及心率．将可植入无线电遥测装制(radio-telemeter)缝于皮肤上,其压力导管则悬浮于羊膜腔内,测定子宫压及胎儿的心电数据．Jennings等［2］对第3个1/3胎内早期的胎羊植入无线电遥测装置于腋部皮下,监测胎羊的心电及体温，并通过骨髓腔穿剌对6只胎羊检测血的pH,PCO2,PO2，还可由此进行液体输入．术中用超声仪监护胎儿心率及心脏收缩功能．通过脐带取血以检测胎儿的电解质,pH,HB，也可由此补充液体.

　　术后的监护更为困难，通过母体的观察来间接判断胎儿的情况，不明原因的胎儿死亡仍然发生．用超声检测可监视胎儿的活动，并对羊水定量；用超声心动图测定胎儿心脏与循环功能；从可植入的摇测装置也可连续纪录羊水压和心电状作者简介：李荟元，男，1936-01-23生，江西吉安人，汉族．教授，主任医师，解放军总后勤部卫生部专家组成员，发表论文40余篇，博士生导师．电话:(029)3374609收稿日期:1999-06-20;　修回日期:1999-09-22况．羊水压与子宫收缩的关系比传统的压力计的测定更为敏感，可以预告流产的可能性．

　　2　胎儿外科的操作技术

　　一般从腹下部横切口经腹膜外进入子宫，首先用超声心动仪查明胎盘的位置．术中用可吸收的钉书机钉样物进行结扎缝合．整个操作过程要用温盐水不断地灌洗，以保持胎儿的体温,并防止皮肤干燥．术毕，胎儿送回子宫时特别要注意将脐带安放好．丢失的羊水用生理温度的等渗电解质液进行补充．子宫行4层缝合关闭．

　　常规的胎儿术式，由于创伤较大，带来术后的问题，特别是胎儿死亡或流产难以避免．胎儿镜(fetoscope)的应用，随着照相、电视、纤维光镜和外科器械的改进，对子宫损伤轻，对母体的影响较小，可以避免子宫切开可能诱导的流产，因而增强了宫内手术的安全性．Kohl等［3］对16只母羊各自用3个套针经皮剌入宫腔，用胎儿镜施行手术，14只羊成功地经此引入胎儿监护装置，6只母羊在内镜下成功地关闭子宫．内镜操作时有损伤胎儿的可能，用尖端有气泡的套管可以防止伤害．Van der Wildt等［4］在恒河猴行胎儿镜手术操作，没有引起子宫的异常收缩．临床上曾用胎儿镜操作来处理双胞胎灌流异常的病例．Quintero等［5］用经皮胎儿膀胱镜电灼后尿道的瓣膜．Hedrick等［1］则用胎儿镜对一名严重先天膈疝者的肺发育不全者行气管闭塞术．

　　在行胎儿镜操作时，为了提供一定的空间和视野，要向羊膜腔内注入适量的气体或液体，Estes等［6］在处理妊娠中期胎羊的尿道阻塞时,用内窥镜进入宫腔,并灌入CO2以气泡冲散羊水,完成了操作．由于灌注CO2容易引起胎儿的高碳酸血症及酸中毒,Pelletier等［7］改用氦(helium)灌入取代CO2,效果良好．注入宫内的压力要适度，Skarsgard等［8］将超声血流探测装制置于5只孕期120 d母羊子宫周围及胎羊脐血管周围，同步测定动脉平均压、羊水压、胎氧饱和度以及胎盘血管阻力，当注入盐水与羊水混合液后，羊水压在2.6 kPa (20 mmHg)以下时,胎盘血流可维持良好; 而压力高于 2.6 kPa 时,胎盘血流即明显下降,并伴有胎缺氧征兆．

　　3　胎儿外科与流产

　　流产是阻碍胎儿外科开展的重要障碍，过去认为人胎儿外科术后，没有胎儿能在子宫内存留到正常临产期者．用主缩肌类药物(β-agonists)、硫酸镁、消炎痛(indomethacin)等,未能扭转流产的趋势．突破性的进展来自NO(一氧化氮)供体的应用，在猴的胎儿外科操作中，NO显示出有明显的抑制流产的效应［1］．硝化甘油(nitroglycerin)是一种安全有效的NO供体,Herdick等［1］设计了一套胎儿手术的保胎措施:在手术前夜,母体使用消炎痛;从手术开始到手术结束期间持续滴注硝化甘油;为控制突发性流产,可加用β-agonists．这种方法效果良好．NO有扩张血管效应，可增加胎盘的血流．在NO使用时，可能出现低血压，需用补液加以纠正．

　　4　胎儿外科技术在整形外科的应用

　　4.1　唇裂与腭裂的胎儿外科治疗　胎儿无瘢痕性愈合吸引着整形外科医生在胎内修复唇/腭裂的探索．Canady等［9］对10只母羊孕期70 d～133 d的15只胎羊进行观察:9只胎羊产生并修复腭裂;1只产生腭裂但不予修复;4只不产生腭裂以作对照;有1只产生腭裂等出生1 wk后再行修复．等到145 d～147 d羊出生后，再过1 mo取样检查．结果：在112 d胎龄以后进行修复者大体观察与组织学检查均查明有瘢痕增生;70 d以内修复者,到出生后1 mo也未见瘢痕增生．提示：胎羊在中1/3孕期以前的创面修复可不发生瘢痕．Longaker等［10］修复47只胎兔的唇裂,成活率为76.9%．Stern等［11］对75 d胎羊行唇裂修复,术后7,14及21 d取材,未见瘢痕增生亦无炎性反应．Stelnicki等［12］用ICR胎鼠(孕终期为21 d)14 d者100只,在子宫内将后腿产生皮肤全层切开伤,伤后0,1,3,5 d取材行组织学检查,伤后5 d死亡率为20%,伤后3 d伤口均为无瘢痕愈合,其中 3 只曾注入5 μL tGF-β1( 25 g/L)者,伤口有明显瘢痕增生及炎性细胞浸润．

　　唇裂、腭裂所以选择胎内修复，是基于：用产科超声探测仪等检测，可以诊断胎儿的畸形病变；可以得到无瘢痕愈合的优良效果；可以防止因唇、腭裂继发的面中部发育延迟造成的畸形，因而可以获取得出生后再修复时无法获得的良好外形与功能的优良效果．当然，要想得到理想的胎内手术效果，必需要有大量的动物实验的可靠资料作为依据．有许多动物曾用于本课题的实验研究，小鼠、大鼠、兔、豚鼠、猪、猴等都可使用，但各有其优缺点．总体上可以把实验动物分为两类：一类是较小、孕期短者，如鼠、兔之类．由于允许操作的期限短，术后在子宫内停留期更短，外科操作困难也比较大．A/J小鼠是典型的唇裂实验模型,其子代本来就有7%～12%发生唇裂者，如果用苯妥英(phenytoin)处理,其唇裂发生率可达100%［13］．胎兔的唇裂修复模型不仅显示伤口无瘢痕性愈合,而且很少有继发性上颌发育延迟畸形．Kaban等［14］对98只孕兔的174只胎兔行胎内唇裂修复术,并对23只按人类唇裂的实况，作成从轻度到重度的唇裂进行修复,并观察其颅径的变化．结果，没有发现颅面畸形发生．而Stern等［15］在观察中期胎兔的唇裂修补结果时发现,修复者出生后6 mo未见瘢痕增生,而且修复处肌肉交错发育,再生良好,局部胶原密度及排列均正常．未修复组伤区则有透明质酸含量明显低于附近组织的表现．认为宫内手术不长瘢痕与不发生上颌畸形有关．这一类小动物虽然可用，但胎内生存期过短，不便于观察术后的变化．另一类是较大的动物，如羊、猴等．由于胎内生长期较长，便于观察术后的变化，手术操作也比较方便．这类动物胎内手术也不出现瘢痕性愈合，早期实验是产生唇、腭裂与修复过程同时完成，没有给术后骨与软组异常发育以间隔时间，其结果与临床实际差距甚大．现在采用3段实验方法：Hedrick等［1］对胎内处于中早期的胎羊先产生唇裂模型,2 wk后再行唇裂修补,再过1 mo取材检查．发现切开的伤口甚至没有缝合者也呈无瘢痕自愈的趋向；切除的伤口修复后，同样是无瘢痕性愈合，不过不是真正的再生，表现为一种组织的“裸区”(bare area)状态．据114 d的组织切片显示，上皮组织没有附件组织的结构,真皮内无胶原沉积，而表现为正常真皮网状样的结构，这种现象被称为“过渡性伤口” ( transition wound)．Longaker等［16］对8只75 d的胎羊产生唇裂、齿槽裂，分成修补组、不修复组， 另4只不产生唇裂作为对照组．各组于术后7,14,21和70 d取样验查．结果，未修补组出现明显的上颌发育不对称畸形，而修补组则无畸形出现．

　　胎儿伤口从无瘢痕愈合到出现瘢痕增生的具体时限，缺乏资料．Lorenz等［17］通过将人胎儿皮肤移植到裸鼠皮下进行观察,得出在孕期24 wk之前,人胎儿皮肤伤口为无瘢痕愈合期．胎内手术应选择在比较早的胎内期间进行，但过早地手术不仅增加危险性，而且组织薄而脆，难以承受缝线的张力，何况早期也不易被超声等诊断仪作出正确诊断．

　　Estes等［18］是首先用内窥镜行胎内唇裂修复者．Evans等［19］用一种微型夹修复唇裂,对9只124 d孕期(终期为145 d)胎羊产生双侧唇裂，采用标准的宫内手术方法,右侧9处唇裂用特制的小银夹修复,左侧7处用缝合法,另2处不予处理以作对照．结果：两种方法修复的效果相同，但用银夹法只需2.5 min,而缝合则要9.8 min．Oberg等［20］用银夹行胎内小鼠缝合时,伤口愈合良好,无胶原沉积,而用缝线者有单核细胞浸润,所需时间银夹法为7 s,缝合法为90 s．总结银夹法的优点是：组织损伤少，炎性反应轻，缝合速度快，适于内窥镜操作．内镜修复虽能简便快捷，但如果要求更精美，要用Millard旋转推进等术式,则仍需行开放性手术.

　　理想的唇、腭裂修复必需包括对鼻畸形的矫正，其难度比唇裂修复更大．由于唇、腭裂并非威胁生命的疾病，选用胎内手术的标准自然要高．还要注意假阳性的干扰．有1组32例胎儿,经有经验的医生用产科超声仪确诊为唇裂和/或腭裂，出生后有2例为正常者．单独确诊为腭裂难度更大．现在用三维超声诊断法( three-dimensional sonography)可以避免假阳性的问题．在确诊为唇、腭裂的胎儿中，因同时伴有其它更严重的病变，可选择胎内修复的病例也为数很少．32例诊断为唇、腭裂者，80%伴有心脏或中枢神经系及其它更严重的先天性疾病,最后选择行胎内手术者只有4例．Hedrick［1］引用了至今仅有的1例关于人胎儿唇裂修复的资料：Ortiz-Monasterio在鼠与灵长目动物实验的基础上,为1名唇裂胎儿施行胎内修复．1名22岁妇女的19 wk的胎儿单侧唇裂,要求胎内手术．使用开放式子宫切开进入，用旋转推进法修复．胎儿于后1/3孕期早产,在新生儿ICU监护2 mo，手术区没有瘢痕增生．但于出院后不久，患儿不幸死亡，未能留下更好的照片等资料［1］.

　　4.2　颅面畸形与胎儿外科　胎儿外科技术的发展为颅面外科的研究与治疗提供了更有力的支持．据 slavkin［21］报告,有70个基因与颅面畸形的发生相关,其中3个基因与颅骨过早融合有关．研究表明,成纤维细生长因子(FGF)受体基因家族的突变与Grozon和Pfeiffer综合征的发生关系密切．颅缝早闭是颅面畸形中的一类病变，有人认为是颅底而不是颅缝的变化决定着颅骨的发育．随着胎儿外科技术的发展，对颅缝早闭的研究取得了明显的进展．Duncan等［22］应用胎儿外科动物模型,将去矿质的骨粉(demineralized bone powder,DBP)放在36只胎兔切开的冠状缝处,证实能诱导局部骨质增生,导致冠缝融合,头颅呈矢状发展畸形．Stelnicki等［23］用10只胎羊,将两侧冠状缝切开,右侧者切除4 mm边缘，放入25 mg DBP,50 μg骨形成蛋白2(BMP-2),及1 μg转移生长因子-β(TGF-β),到孕期90 d或140 d取材检查．结果：90 d所有右侧冠状缝全部闭合，右侧额骨扁平,眶上缘升高,组织学证实为骨性融合;140 d时,除上述变化外,还有顶拱前后径缩短，颅底变平,颅面有明显畸形发生．胎儿外科技术不仅有助于揭示颅缝早闭与颅面畸形的关系,而且通过胎儿外科可以阻制颅面畸形的发生．Stelnick等［23］(65th ann Sci Meet USA 1996;11,P：50)对8只胎羊行胎内手术，切开右冠状缝,其间放入TGF-β,BMP,21 d此缝即闭合，再将其中4 只已闭合的右冠缝切除4 cm ×12 cm的骨质,用隔膜置于间隙内,阻止其骨连接．到140 d检查，未行处理的冠状缝早闭者,均发生明显的颅面畸形,而阻制冠状缝闭合组,3/4的颅面发育良好．提示：胎内干预可以防制某些颅面畸形病变的发生．

　　颅骨缺损是另一种先无性病变，它可以由外在的原因如羊膜束带综合征(amniotic band syndrome)引起,也可是胎儿内在的疾病如脑膨出或颅对裂(crainium bifidum)形成的．由于胎儿的脑组织更易受损伤，胎内修复缺损的颅骨很有必要．

　　4.3　肢体畸形与羊膜束带综合征　羊膜束带综合征(amniotic band syndrome)在新生儿中发生率约为1/1 200，其特征是:部分羊膜破裂产生纤维束或纤维鞘,缠绕胎儿的某一处或多处，使受累部分出现分裂或发育障碍畸形,常见于头部、躯干和四肢．肢体是常常受累者，可以使肢体完全离断，或产生环形缩窄，并有并指发生的趋势．事前诊断有一定难度，超声检查有助于诊断，发现一处病变必需注意多处受累的可能．Crombleholme等［24］曾在胎羊模型上产生类似病变,并利用胎儿镜松解这些束带,与对照组比较，松解后的肢体可恢复正常发育,而未松解者则发生明显的肢体畸形．提示：只要能及早诊断，发生在人胎儿的羊膜束带综合征有可能通过胎内手术加以矫正．

　　4.4　骶尾畸胎瘤(sacrococcygeal teratoma)［1］　这是新生儿最常见的肿瘤,在妊娠30 wk之前证实有此瘤者,预后甚差，一组属于此型患儿,14例只有1例存活．而30 wk以后发病者的8例有6例存活．其表现为局部有肿块增大、积水、胎盘增大，超声Dopplel可查明有大的动-静脉瘘，主动脉末端血流量增多,有血液从胎盘向瘤体分流现象,胎儿可能发生高排量心衰．有些母体可出现镜式反应综合征(maternal mirror syndrome)，这是一种严重的先兆子痫综合征．子宫过度收缩，胎盘增大，引起胎盘释放绒毛膜促性腺激素，后者可剌激甲状腺素产生，进而引发一系列症状．从理论上讲，胎儿的肿瘤可能转移到母体，不过至今尚无此类报道．Hedrick等［1］曾对3例胎儿骶尾畸胎瘤有高排心衰、积水及胎盘增大者行胎内手术，2例在胎内成功地完成肿瘤切除．第1例手术虽然成功，但母体出现过度宫缩，常规保胎无效，胎儿于术后12 d(妊娠26 wk)早产,不久胎儿死于肺功能衰竭．但行尸检证实肿瘤已完全切净．第2例术后1 wk早产，考虑到肿瘤的恶性程度,出生后 13 d再次行探查术,死于空气栓塞,尸检时见气栓停留于冠状动脉内,未发现有肿瘤组织残存．第3例切除肿瘤，胎儿积水症状得到控制，出生后行残存肿瘤手术，患儿健康存活．

　　5　胎儿外科与其它外科疾病

　　5.1　胎儿心脏病　超声诊断可以使许多结构性心脏病如法乐四联症、电生理性异常如先天性心传导阻滞等疾病在胎内确诊，引起人们及早进行胎内手术的兴趣．Hedrick等［1］在文中提到1984年Adzick等证实胎儿低温与复温在胎羊模型中应用的可能性及Hawkins等曾在胎羊中进行过心肺分流术，由于引起胎盘功能障碍，增加胎儿的后负荷(afterload)和胎儿死亡,因而其应用受限．现在应用消炎痛(indomethacin)与脊髓麻醉合用，上述问题得到改善．加之新的体外循环装置能适于胎儿心肺分流，胎儿心脏外科实验的开展有了可能．胎儿外科处理更适用于电生理紊乱性病变，Crombleholme等［25］用福尔马林(formalin)注入胎羊房室结产生心脏传导阻滞动物模型，再通过胎羊心脏起搏可以改善胎羊积水症状．临床上有1例先天性心传导阻滞的患儿，进行胎内安放起搏器，未能获得成功，此例胎儿存在严重的积水改变．

　　5.2　其它涉及胎儿外科处置的疾病［1］先天性膈疝、先天性肾盂积水、腹壁缺损、脐膨出以及颅内病变等都是胎儿外科治疗研究的对象，并且在不同程度上取得了某些进展．

　　综上所述，胎儿外科是利用多学科发展的先进技术，超前性地对某些先天性疾患，在胎内进行处置，以期获得传统的出生后再行手术无法得到的优良效果的一种创造性活动．虽然目前还有许多障碍有待克服，但在高等动物模型上取得的经验，不久的将来应用于人类是大有希望的．整形外科工作者在这样一个有待开拓的技术领域内，应当占领应有的空间.