亚洲地区肝移植进展

　　自Starzl于1963年施行首例人体原位肝移植（OLT）以来，几乎每10年左右总有一次划时代的发展。70年代CsA的出现、80年代UW保存液和体外生物泵静脉转流技术的临床应用、90年代活体供肝移植的开展均是肝移植发展史上的重要里程碑。肝移植已成为治疗终末期肝病的定型、唯一和最有效的手段。在辉煌的35载肝移植发展史上，属后起之秀的亚洲地区为世界肝移植的发展亦做出了重要的贡献，尤其日本及堪称“亚洲四小龙”的新加坡、韩国、台湾、香港在肝移植及其它器官移植领域里取得了非凡的成就。另外，泰国、马来西亚、菲律宾等国家亦相继不同程度地开展了临床肝移植。现就亚洲地区肝移植的发展与现状综述如下。

　　一、日本肝移植

　　世界首例人体原位肝移植(Starzl, 1963)成功后的翌年，日本千叶大学的Nakayama为一胆道闭锁症患儿施行了肝移植。1968年日本学者又完成了亚洲第二例肝移植。

　　1968年日本发生了影响深远的“心脏移植事件”，移植医生摘取供体心脏被指控为谋杀行为，由此使日本整个移植界陷入困境。后来，只有角膜移植和肾移植在1980年出台的法案保护下得以稳步进行。肝、肺、胰等移植到80年代末才再度展开，而心脏移植至今未能重新起步。

　　日本肝移植除1964、1968和1993年的3例尸体供肝移植外，其余均为活体供肝移植。从一定程度上讲，日本的肝移植历史实际上代表了世界活体供肝移植的发展过程。

　　日本信州大学的Kawarasak和Makuuchi等继Raia(1988年12月, 巴西)和Strong(1989年6月, 澳大利亚)之后，于1989年11月成功地施行了亚洲首例活体供肝移植。正由于活体供肝是日本肝移植唯一的器官来源，加之社会、经济和医疗等方面的有利条件，活体供肝移植在日本得到迅速发展，并一直处于世界领先水平。京都大学第二外科(232/364, 1990年6月～1996年4月)、信州大学第一外科(56/364, 1989年11月～1996年4月)和京都女子医科大学第三外科(34/364, 1991年1月～1996年4月)是世界著名的三大肝移植中心，京都大学肝移植中心完成了日本63.7%(232/364)的活体供肝移植，他们首先推广应用显微外科技术(Microsurgical technique)吻合肝动脉，使死亡率达50%的肝动脉栓塞并发症由7.4%～26%减少到 1.7%。目前世界各地许多肝移植中心已经采用了该项技术〔1〕。肝静脉的矫形吻合技术(Venoplasty)亦成为活体供肝移植的标准术式〔2〕。应用肝移植手段治疗胆道闭锁症方面的成功经验，重新确立了该症的治疗原则，即首选Kaisai手术，如Kaisai手术失败或病情已经发展为肝硬化，则进行肝移植〔3〕。信州大学Makuuchi等提出的供肝切取手术技术和计算供肝切除量的方法为世界各地活体供肝移植中心所仿效〔4，5〕。同时,他们也推动了活体供肝移植由患儿向成人患者的过度。

　　根据日本肝移植研究会(Japan Liver Transplant Study Group)的统计，截止1996年4月，全国共有45家医院注册肝移植493例，其中活体供肝移植364例，尸体供肝移植129例（不包括1993年未成功未登记的1例），再移植(Retransplantation)16例，127例尸体供肝移植和2例活体供肝移植在海外完成。日本肝移植除60年代完成的2例外；1989年2例，1990年10例，1991年30例，1992年32例，1993年51例，1994年79例，1995年105例，1996年1～4月55例，呈逐年稳步增长趋势；移植指征依次为胆道闭锁症(69.6%)、肝炎后肝硬化(3.4%, HCV:HBV=2:1)、原发性胆汁性肝硬化(3%)、原发性肝癌(2.1%)、Wilson病(1.9%)等。年龄层次为0～9岁占70%，10～19岁占14.2%，20～29岁占3.7%，30～39岁占2.2%，40～49岁占4.9%，50～59岁占3.75%，60～69岁占1.2%。供体包括患者父母(94.8%)、其他直系亲属(3.8%)和配偶(1.4%)；ABO血型相同者(Identical)占69%，相容者(Compatible)18%，不相容者(Incompatible)13%。1年、3年、5年的累计生存率(The Cumulative Survival Rates)分别为79%、76%和76%，而尸体供肝移植者为76%、70%和65%。胆汁瘀滞性疾患(包括胆道闭锁症、原发性胆汁性肝硬化、Byler's disease、原发性硬化性胆管炎、胆管消失综合征等）的术后1年生存率达81.5%～100%，5 年生存率达80.3%～84.6%，再移植组、ABO血型不相容组以及肝脏肿瘤组的术后1年生存情况则很不理想〔6〕。

　　二、韩国肝移植

　　1988年3月汉城国立大学病院成功地进行了韩国首例同种异体原位肝移植，打破了韩国20年移植史上肾移植一统天下的局面。受体为Wilson病患儿(13/F)，供体与受体同龄，所用器官灌注及保存液为Euro-Collins液，免疫抑制剂为CsA+Pred二联方案，患儿存活至今，情况良好〔7〕。

　　由于“脑死亡”法案尚未通过、器官严重短缺、医疗保险业亦迟迟未覆盖及肝移植，因而，临床肝移植面临许多困难。尽管如此，韩国肝移植起步虽晚，但发展快，成就显著，肝移植总例数不及日本，但较之日本的单纯活体供肝移植，韩国则在活体供肝移植和“脑死亡”供肝移植两方面均进入健康发展的阶段〔8〕。

　　汉城中央病院的李承奎教授等于1994年12月成功地施行了韩国首例活体供肝移植，这是继日本(1989.11)、香港(1993.5)和台湾(1994.6)之后亚洲能开展活体供肝移植的第四个肝移植中心。供体为36岁的父亲，受体为9个月龄先天性胆道闭锁症(Biliary atresia)患儿，应用左外侧叶供肝原位移植，显微外科技术(Microvascular technique)吻合肝动脉，术后40天因无法耐受口服CsA而一度出现急性排斥反应，经用激素冲击并改口服Neoral后转平稳，患儿术后生存情况良好〔9〕。

　　1988年3月～1998年3月(其中1989～1992为停顿阶段)年间，韩国有15个移植中心共施行肝移植200例，其中1996年48例，1997年70例；68%为“脑死亡”供肝，32%为活体供肝。成人受体原发病主要为肝炎后肝硬化，儿童则主要为先天性胆道闭锁症。器官保存液为UW液或HTK液，免疫抑制剂一般选择CsA为基础的三联方案或MMF为基础的二联方案，针对急性排异反应用激素冲击或用FK506营救，效果肯定；病人累计生存率为81.3% (52/64,活体供肝移植)和59.6% (81/136,“脑死亡”供肝移植)。目前，韩国的四大肝移植中心依次是汉城中央病院(86例, 1992～1998.3)、汉城三星病院(34例, 1996～1998.3)、汉城国立大学病院(21例, 1988～1998.3)、教会大学病院(19例, 1993～1998.3)，其中89.1%(57/64)的活体供肝移植在汉城中央病院和汉城三星病院完成，分别占各自肝移植总数的54.7%(47/86)和29.4%(10/34)。随着外科和麻醉技术的熟练，对排异反应的有效控制和供肝质量的不断改善，韩国的肝移植现已步入迅速发展的阶段〔10〕。

　　三、台湾肝移植

　　台湾的首例肝移植于1984年3月在Chang Gung Memorial Hospital (CGMH) in Linkou完成。翌年，台湾的第二、三例肝移植分别在CGMH in Linkou 和台北荣民总医院完成。停顿4年之后于80年代末再度兴起，台湾国立大学医院(1989.10.13～)、CGMH in Linkou (1991.7.1～)、Taichung荣民总医院(1992.7.17～)、高雄医科大学医院(1993.4.20～)等先后开始了肝移植工作，至1994年8月底，总共施行肝移植43例，其中陈兆龙率领的CGMH肝移植中心完成18例，占42%〔11〕。台湾的“脑死亡”立法(Brain death legislation)在肝移植的促动下于1987年生效，同时还成立了器官分配机构并推行供体卡和活体供肝移植，但器官来源依然十分困难。

　　台湾肝移植第一阶段的主要指征为Wilson病，占56%，其次是胆道闭锁症，占19%。患者年龄2-58岁，M∶F=1∶1.3，25%的患者有既往手术史，供受体间ABO血型81%相同，19%相容。除最初2例外，均采用UW保存液。平均冷缺血时间接近10小时(4.6～15.7 h)，热缺血时间接近1小时 (42～86 min.)，无肝期93分钟(50～218 min.)，受体手术时间15小时(11.8～22.8 h)。术中平均失血量达6089ml(700～2759ml)，44%的患者术后因胆道并发症、胃肠道出血、腹腔血肿等而再次手术。术后免疫抑制剂为CsA + Pred + Aza三联方案，急性排异反应的发生率为62.5%，除2例顽固性排异反应经用FK506才得以控制外，其余均用激素冲击疗法治愈。受体术后1年、3年存活率为81%，其中儿童的1年存活率为100%，成人为77%，与欧美地区的结果接近。尽管如此，有12.5%的病人术后出现一种或多种并发症，胆道并发症为19%，44%的病人因并发症而再次手术。而且，除过陈兆龙组，台湾其他肝移植中心的结果均不理想。据1984年3月～1994年8月间的统计，台湾全境43例肝移植， 1年半平均生存率仅为56%〔11〕。

　　台湾肝移植第二阶段(1994～)的特点是：(1)胆道闭锁症上升为主要移植指征；(2)应用显微外科技术吻合肝动脉；(3)开始活体供肝移植；(4)尽管肝移植中心不断增加，但陈兆龙率领的CGMH肝移植组依然处绝对霸主地位。

　　继完成台湾首例肝移植10年之后，面对严重的器官短缺问题，陈兆龙等又于1994年6月成功地进行了台湾首例活体供肝移植，这是继日本(1989.11)、香港(1993.5)之后亚洲地区开展活体供肝移植的第三个肝移植中心〔12〕。1994年6月～1996年12月间共完成活体供肝移植11例，其中10例为胆道闭锁症患儿，10例供体为患者母亲，1例父亲。全部采用左外叶及左叶供肝，为受体体重的2.2%(1.5%～3.5%)。供体手术平均失血量61ml，未发生并发症。应用Piggyback技术切除病肝，显微外科技术吻合肝动脉，平均冷缺血时间106分钟，术中失血量179ml(50～475ml)。术后常规应用CsA + Pred + Aza三联方案，4例出现排异反应，均用激素冲击疗法控制，随访11月，存活率100%〔12〕。

　　四、香港肝移植

　　香港的肝移植项目始于90年代初。首例原位肝移植于1991年10月在香港大学Queen Mary医院完成。其后，香港中文大学Prince of Wales医院于1993年5月和8月连续开展了2例活体供肝移植，同年11月Queen Mary 医院肝移植组亦开始了活体供肝移植。尽管香港早在1980就接受了“脑死亡”，并于1996年通过人体器官移植法，脑死亡供肝和活体供肝均已实行，但器官短缺严重，乃是目前限制香港肝移植发展的最主要因素〔13，14〕。

　　香港肝移植的指征：儿童(8个月～11岁)主要为胆道闭锁症(89％)，成人(20～60岁)则依次为酒精性肝硬化(26％)、暴发性肝衰(16％)、肝炎后肝硬化(11％)和原发性胆汁性肝硬化(11％)等。儿童肝移植除少量减体肝移植(RSLT)外，主要为活体供肝移植(80％)。全部应用左叶或左外叶，最小的供肝与受体比重仅0.9%。应用显微外科技术吻合肝动脉，吻合成功的最细的肝动脉直径为1.5mm〔15〕。

　　香港Queen Mary医院是首先将活体供肝移植由儿童过渡到成人的肝移植中心之一。成人活体供肝移植最大的问题是如何能获取足够量（＞50％）的供肝而又同时保证供体的安全。Lo CM和Fan ST等最初应用左叶供肝进行成人肝移植，曾将仅占25％受体体重的左叶供肝移植成功。1996年以来探索应用右叶供肝移植，在此之前，仅有日本Kyoto 肝移植中心报道过1例。Lo CM和Fan ST等在短短半年时间内完成7例扩大右叶供肝移植，供、受体的平均体重分别为58kg(41～84)和65kg(53～90)，最低1例体重比仅为0.62:1.0。所有供体的左叶肝容量(Volumn)均不及受体理想肝体积的40%。在不阻断肝门的情况下采用超声刀和双极电凝完成供肝切除术，手术平均失血量为900ml；2例供体分别发生切口疝和胆管狭窄，其余经过顺利，术后5～10月肝功能恢复正常；供肝重量为490～1140克，与受体标准肝比例为32％～68％。应用Piggyback 技术切除受体病肝，术中常规进行改良体外生物泵静脉转流，方法是在病肝切除术中将门静脉游离到分叉以上并保留左右干，Pott管插入门脉左干进行门静脉转流，植入肝脏时用受体门脉右干与供肝门脉右干端端吻合，即在门静脉吻合时继续保持门静脉转流通畅。常规应用显微外科技术吻合肝动脉。胆道重建一律采用Roux-en-Y胆肠吻合方式并置内支架。平均冷缺血时间为110分钟(82～131min)；受体术后并发症为86％，包括胆管狭窄(2)、胆漏(1)、腹腔脓肿(1)、急性阑尾炎(1)、胰腺炎(1)、活检出血(1)、腹部真菌感染(1)和脑血管意外(1)等。术后随访6.5个月(5-10月)，86％(6/7)的患者生存良好，1例手术后16天死于全身真菌败血症〔15〕。香港Queen Mary肝移植中心应用扩大右叶活体供肝移植技术，在增加供肝切除范围的同时，保留供肝肝中静脉引流，避免了供肝的瘀血损害，为活体供肝移植的发展作出了十分有益的探索。

　　五、中国大陆肝移植

　　中国大陆研究肝移植起步较早，同济医科大学在1958年就进行狗异体肝移植的尝试。1977年上海第二医科大学的林言箴等完成了首例原位肝移植，这标志着自日本60年代进行2例肝移植后亚洲地区肝移植项目的重新启动。在其后不到5年的时间里，全国共有19个单位完成肝移植54例，其中同济医科大学附属同济医院10例，上海第二医科大学附属瑞金医院6例，南京医科大学5例，四川医学院5例。移植指征包括先天性胆道闭锁症3例，肝豆状核变性（Wilson disease）2例，其余均为原发性肝癌，占90.7%；54例中存活半年以上者仅6例(11.1%)，存活最长1例为264天，死于肝癌复发〔16〕。此期间，肝移植基础研究和临床实践十分活跃，器官移植登记处亦于1981年成立，其在报道国内器官移植动态、促进交流、互通情报、协调工作等方面起到了重要作用。但由于种种原因，大陆的肝移植工作在70年代末期和80年代初期的高潮过后，基本处于停滞状态。1985年4月召开的武汉国际器官移植学术会议上，全体中国代表发出了“关于急需解决器官移植工作中供体来源问题的呼吁”，但问题并没有得到解决。

　　1995年“全国器官移植学术会议暨全国中青年优秀论文评奖会议”的召开是中国大陆肝移植经过10年消停之后重新起步的标志〔17〕。第二阶段总的特点是：(1)一批留学回国的中青年学者致力于肝移植工作，并脱颖而出，推动了我国大陆肝移植项目的重新起步，老中青专业梯队形成；(2)在继续探索应用肝移植手段治疗原发性肝癌的同时，不再以肝癌为主要移植指征；(3)较之第一阶段，肝移植技术明显提高，效果明显改善，累计总例次、长期存活病例和肝移植中心分布等都有了新的突破。武汉同济医院共施行24例次，是我国进行肝移植累计例数和术后存活例次最多的单位，并在1997年创造了半年内连续施行5例肝移植的大陆记录。中山医科大学附属一院黄洁夫等于1993～1996年间，共实施肝移植10例，首先在大陆应用Piggyback技术，并于1997年成功地进行了亚洲首例肝肾联合移植术。第四军医大学附属西京医院窦科峰等于1997年6月施行了我国大陆首例血缘亲属活体供肝移植术，效果良好。天津第一中心医院谷川等1994年5月施行的1例晚期肝硬化肝移植患者存活至今，武汉同济医院1例术后存活亦已超过2年，刷新了保持15年之久的我国大陆肝移植最长存活记录〔18〕。

　　作者单位：崔彦、陈昌玮　100101　北京市，解放军第三○六医院肝胆外科；

　　李承奎　韩国汉城中央病院普通外科

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