肝移植受体感染的危险因素及预防对策

　　关键词：肝移植 感染 预防

　　现在肝移植在很多国家的大医院中已成为一种治疗终末期肝病的常规手术。在出血的控制、血管吻合技巧和免疫抑制治疗方案的选择等方面均有明显的进展，并有较高的1年存活率(80%～90%)。尽管如此，肝移植受体的感染率高达53%～83%^〔1～5〕，是继排异后的第2个最常见的并发症，严重的感染将导致死亡。所以分析肝移植后感染的危险因素及采取预防措施就显得特别重要。

　　1　感染类型

1.1　细菌感染

　　51%～68%肝移植后患者发生至少一种细菌的感染^〔1～3〕。较多见的是：腹腔内感染、肺部感染、菌血症和其他感染(脑膜炎、肾盂肾炎、心内膜炎等)。较严重的各种细菌感染的百分率见表1^〔1～4〕。细菌感染中67%是由G^-细菌引起^〔1〕，而Paya等^〔2〕报道肝移植受体细菌感染65%的患者是由G^＋细菌所致。如此大的差异的真正原因尚不清楚，可能与不同的移植中心的抗生素应用不同有关。感染的肝移植受体中培养出来的常见细菌见表2^〔1，5〕。值得注意的是假单胞杆菌属是最常见的致病菌，38%的严重细菌感染和60%的致死性细菌感染与其相关^〔2～5〕。与细菌感染相关的死亡率为3.1%～8.8%^{〔1，2，6〕}。

表1　肝移植受体细菌感染的类型

　　 *不包括切口感染和仅有的下尿道感染 1.2　真菌感染

　　由于大量广谱抗生素和免疫抑制剂的应用，真菌感染在所难免，发生率报道各不相同(4%～50%)^{〔2，7，8〕}。真菌感染中50%～60%的患者可发生严重感染，占受体严重感染的20%～30%。真菌感染的临床类型包括：全身性真菌感染(20%)、真菌性腹膜炎(18%)、真菌性肺炎(16%)、多部位感染(14%)、真菌性败血症(12%)和其他部位感染(20%)^〔7〕。可以是一种真菌的感染，也可以是多种真菌的合并感染。最主要的致病菌是白色念珠菌(77%)和曲霉菌(23%)^〔5〕。隐球菌病发生率达2%，且常导致隐球菌性脑膜炎，具有相当高的死亡率^〔5，9〕。毛霉菌属真菌病也有个案报道^〔8，9〕。严重的真菌感染常常伴有较高的死亡率，有报道白色念珠菌感染50%～69%与死亡直接或间接相关，侵袭性的曲霉菌感染者几乎全部死亡^〔9〕。

表2　自感染的肝移植受体中分离出的常见细菌

　　1.3　病毒感染

　　巨细胞病毒(CMV)感染极常见。肝移植受体从未感染过CMV，接受CMV血清阳性的供体而感染者称为原发感染，其中50%～60%患者可出现症状。另一种情况是受体在移植前就有过CMV感染，体内已有病毒潜伏，在免疫抑制作用下，潜伏的CMV重新激活、复制或感染新的病毒株叫继发感染。在不同的研究中，受体病毒血症发生率介于45%～100%之间，但总体上只有18%～30%的患者发生疾病，其中3%～9%可导致严重的巨细胞病毒性肺炎^〔5，10〕。采用聚合酶链反应(PCR)法测定血液中的CMV-DNA是极其敏感和快速的诊断方法，能于出现临床表现前5天明确诊断，从而可提早采取适当的治疗措施。由于肝移植后患者死亡常常是多因素所致，故很难估价CMV感染的直接死亡率。巨细胞病毒性肺炎常导致严重的后果，同时亦可引起巨细胞病毒性肝炎^〔10〕。

　　由乙型肝炎和丙型肝炎导致的肝硬变和肝功能衰竭是很常见的，这种患者作为肝移植受体意见有分歧，大部分人持不赞成意见，因为除非长期使用免疫预防措施，乙肝病毒的再感染几乎是必然的现象。根据文献资料，HBsAg(+)及HBV DNA阳性受体肝移植后肝炎的复发率达到83%±6%^〔11〕。肝移植受体如果获得HBsAg(-)，HBcAb(+)的供体，50%(3/6)患者移植后患乙型肝炎^〔12〕。有研究表明受体移植前如果患有丙肝，移植后有95%患者复发，但是丙肝复发的受体中56%患者在移植后1年内没有出现慢性肝病的组织学表现^{〔13，17〕}。

　　长时间接受免疫抑制剂和抗淋巴细胞抗体治疗的20%～30%肝移植受体有EB病毒(EBV)的复制。EBV感染易引起移植后淋巴组织增生异常(PTLD)，一般为B淋巴瘤，而T淋巴细胞瘤较少。有文献报道261例肝移植受体中2年后有10例(3.8%)患者患B淋巴细胞瘤^〔14〕。极少数肝移植后肝炎和持续性移植物无功能者与EB病毒相关^〔15〕。带状疱疹病毒、腺病毒、类流感病毒、乳头状病毒感染也有报道^{〔4，6，8〕}。

　　1.4　特殊感染

　　卡氏肺囊虫感染发生于0%～10%的肝移植受体中，并同巨细胞病毒感染密切相关^〔3，4〕。肝移植后寄生虫感染虽然很少见，但应重视，因某些寄生虫的感染(兔弓形虫)易导致严重后果。常见寄生虫有兔弓形虫、利什曼原虫、类圆线虫、锥虫^{〔12，16〕}。肝移植后受体结核病发生率为0.8%，其中肺结核占63%，全身播散性结核占25%，肺外结核占12%^〔17〕。

　　2　移植后受体感染发生的时间

　　移植后各种常见病源体感染发生的时间见附图^{〔1，3，5，10，13，16〕}。细菌的感染通常发生在移植后第1个月内，其中53%的感染发生于移植后前2周内^{〔5，13，16〕}。69%～84.7%的霉菌感染发生于移植后前8周内，平均时间为术后16天。巨细胞病毒感染的高峰期发生在肝移植后第15～45天^{〔5，10，13，16〕}。带状疱疹病毒的感染多见于移植后1～2个月。EBV、腺病毒、放线菌、隐球菌、卡氏肺囊虫、寄生虫等感染大部分见于移植后1～6个月。肝移植6个月后，10%受体有HBV、HCV、CMV、EBV等病毒的慢性或活动性感染。PTLD大部分发生在6个月后^{〔14，15〕}。肝移植受体结核病发生于移植后15天到13年，平均23个月^〔17〕。

附图　肝移植后受体感染发生的时间

　　3　与感染相关的危险因素分析

　　3.1　与受体和供体相关的危险因素

　　肝移植受体的感染部分是自供体中随移植肝转移而来。这类感染分为两类，即能被移植物携带的存在于供体的慢性感染和与供体终末期疾病相关的急性感染。第一类型主要是肝炎和艾滋病。供体如果是HBV、HCV或 HIV的携带者，则可以通过移植肝转移到受体内。同时一些供体虽然HBsAg(-)，但他们的HBcAb(+)，这样的供体也可以通过移植肝把HBV转移到受体内^〔12〕。有很少病例的霉菌或分枝菌感染也能通过移植肝转移到受体内，并且无症状潜伏下来，在免疫抑制状态下重新感染，所以详细了解病史非常重要^〔18〕。很多供体在脑死亡时已伴有真菌和细菌的急性感染，故应防止肝实质的受害和保护血管。这类移植物被移植时，血管缝线如有真菌和细菌的侵犯，则可引起很容易破裂的真菌性血管瘤和全身性感染。所以供体必需给予预先的评估。一些溺水、烧伤致死的供体具有急性细菌和真菌感染的高度危险性，应慎重考虑。对供体的血液要进行仔细地培养，如有阳性结果则给予大剂量抗生素治疗。移植肝无功能期延长则是影响受体感染非常重要的因素。因为移植肝无功能期延长将导致凝血机能障碍、代谢紊乱，从而引起腹腔内出血、呼吸机应用时间延长，增加了腹内和肺部感染的机会^{〔18，19〕}。

　　所有移植受体移植前应无急性感染和免疫抑制剂的治疗，这对肝移植来说特别重要。由于肝移植是巨大的上腹部手术，长时间的麻醉，气管插管机械通气易导致肺炎加重；多血管和胆管的吻合需要手术时无血管内和腹腔内感染；由于代谢和血液动力学改变及免疫状态抑制使隐性感染变为显性感染。因此，如果肝受体移植时有严重感染，特别是肺部感染，移植后几乎无法控制感染，并导致患者死于感染的恶化^〔16〕。

　　为避免肝移植受体感染，应特别强调选择合适的肝移植时间。多资料显示，肝移植时间太迟将导致受体3种类型并发症的增加：①增加肝性脑病的发生，呼吸功能受累，常常出现耐药的G^-菌感染的肺炎；②增加原发性腹膜炎的发生率，这种感染在移植前应根治；③与静脉和动脉插管相关的感染增多。鉴于这些影响，为了提高肝移植的成功率，对于终末期肝病，应争取在患者出现严重感染和其他并发症以前数周和数月行肝移植，但是精确估计肝移植的最好时机相当困难^{〔16，18〕}。

　　就CMV感染而言，供体和受体的血清学状态，是决定肝移植术后感染的最主要因素。CMV血清阳性的供体移植到CMV血清阴性的受体中具有很高的CMV感染发生率，必须尽量避免。

　　3.2　与外科手术相关的因素

　　外科手术的时间和输血量已被证明是影响细菌和真菌感染的重要因素。随着手术技巧的熟练，术中止血措施的发展，将明显缩短手术时间及减少输血量，从而降低了感染的发生率^〔1，9〕。

　　肝移植过程有4个血管吻合口。血管的通畅对移植物和受体的存活起决定性作用。血管性并发症的发生，尤其是肝动脉栓塞，导致肝脏的局部梗死、肝脓肿形成，并可导致肝内弥漫性感染，进一步发展为全身性感染。值得注意的是，肝动脉栓塞也引起胆管缺血，产生胆管吻合口破裂、胆漏，出现胆汁性腹膜炎，继发细菌感染。同胆管缺血相关的胆管狭窄，将大大增加胆管炎、肝内脓肿发生机会^{〔18，19〕}。

　　肝移植后胆道重建尽可能采用胆总管对胆总管的端端吻合术，如果有困难可以选用胆管空肠Roux-en-Y吻合。吻合口漏、胆管狭窄是导致移植后受体感染的重要因素。胆道引流的手术方式也是影响细菌和真菌感染的因素，胆道的端端吻合术较胆肠内引流术移植后感染发生率减少。精细的胆道吻合技巧减少了胆漏所导致的胆汁性腹膜炎的发生^{〔1，9，18，19〕}。

　　肝移植后胃肠道穿孔并不少见，有文献报道，120例儿童肝移植患者中有6例出现10次胃肠道穿孔(十二指肠穿孔1例，空肠穿孔8例，回肠穿孔1例)，均导致严重的腹腔感染^〔20〕。

　　3.3　与免疫抑制相关的因素

　　类固醇激素的应用是一个独立的影响真菌感染因素，因此近来许多采用的免疫治疗方案中减少了类固醇激素的剂量^〔5，9〕。但类固醇激素的剂量对病毒感染无明显影响^〔5〕。干扰嘌呤合成及抑制T淋巴细胞功能的免疫抑制剂的应用，如硫唑嘌呤与CMV感染的增加有关。抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和单克隆抗体OKT3的使用及治疗急性排异反应的次数将增加真菌和病毒感染的危险性^〔5，9〕。FK506代替环孢霉素A治疗的应用能减少CMV感染的发生率，也减少了致病性曲霉菌感染的机会^〔21〕。这可能与减少类固醇激素的用量及免疫球蛋白治疗的用量有关^〔5，21〕。

　　3.4　其他危险因素

　　移植前后广谱抗生素的应用已被认为同真菌感染的发生有关。超剂量的使用抗生素将可能导致更多的耐药菌的出现，这些耐药菌将进一步引起更加严重的感染。因此，在缺乏感染的临床表现和细菌学的证据和只凭经验用药时^〔5，16〕，应用抗生素必须保持适宜剂量。

　　4　预防措施

　　对受体的准备工作，最好从移植前1周或更早开始。即要求患者在手术前接受phisoderm淋浴和制霉菌素霜擦于全身皮肤皱褶处，如腹股沟、颈部、肘部、腋窝部等。用洗必泰漱口，同时采用选择性的肠道准备(SBD)，用一些非肠道吸收的药物如：庆大霉素、多粘菌素、制霉菌素等口服。通过随机对照研究表明，这些措施能减少感染性并发症的发生，尤其是减少了腹腔内及血液感染^〔6，19〕。

　　对终末期肝病伴有腹水的患者，移植前口服Fluoroquinolones能预防原发性腹膜炎的发生^{〔19，23〕}。术前、术中给予抗生素是必要的，能减少移植后受体的感染。香港玛丽医院的经验是：在麻醉开始时给予氨卞青霉素(50 mg/kg)和Ceftazidine(30 mg/kg)， 并在手术过程中每4～6小时重复使用^〔6〕。肝移植后受体使用Trimethoprim-sulfamethoxazole，每天40 mg和80 mg，持续使用4～12个月，能完全预防卡氏肺囊虫感染，明显减少许多常见呼吸道病菌感染机会，如假单胞菌、利斯特菌^{〔12，23〕}。有资料显示大扶康具有预防和治疗真菌感染的作用^〔5〕。

　　CMV血清阳性的受体，大剂量的阿昔洛苇(用药4个月)能预防CMV感染的发生^〔24〕。对CMV血清阳性并接受抗淋巴细胞抗体治疗的肝移植受体，用小剂量的更昔洛苇预防，使有症状的CMV感染发生率从60%下降到20%^{〔13，18〕}。一系列的随机对照研究表明，移植后早期采用更昔洛苇+/-丙种球蛋白与不同剂量的阿昔洛苇比较其预防症状性的CMV感染的效果，前者优于后者，前者能使症状性的CMV感染率减少5%～9%^{〔25，26〕}。阿昔洛苇和更昔洛苇在预防CMV感染的同时能预防单纯疱疹病毒感染，并减少EB病毒感染的发生^〔23〕。

　　对乙肝表面抗原阳性的患者作肝移植，宜在术中和术后预防注射乙肝免疫蛋白(HBIG)，有一定效果^〔27〕，但费用昂贵。Lamivudine给乙肝患者带来了福音，口服治疗一段时间后几乎100%地能有效抑制乙肝病毒DNA^〔28〕。目前世界上许多移植中心正在研究Lamivudine对乙肝患者肝移植的影响，前期结果令人鼓舞，在移植后乙肝表面抗原基本消失^〔29〕。但远期疗效尚待观察研究。

　　虽然集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)已经发现在白细胞减少症患者中的治疗作用，但对预防肝移植后感染作用正在研究之中。有资料显示，对34例肝移植患者在移植前10天给予粒细胞集落刺激因子(GCSF)，结果显示白细胞计数有明显增加，且患者在ICU的时间、发生ARDS及感染的百分率均有明显下降^〔30〕。

　　需要强调的是，患者有良好的移植肝功能，则具有较好的耐受感染能力。所以预防及减少肝移植后感染的关键在于受体需有良好的移植肝功能，而这又依赖于外科医师精良的手术技巧。

　　感染和排异仍然是成功肝移植面临的两大基本问题，提高肝移植的成功率，既要有良好的免疫抑制治疗方案，同时也需要有完善的抗致病微生物措施。如何有效预防和治疗肝移植受体感染，仍然需要进一步的研究。

　　作者单位：香港大学玛丽医院肝胆胰外科

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