左旋氧氟沙星对社区获得性肺炎的疗效和支气管肺泡转运的研究

　 　　左旋氧氟沙星(LVFX)是近年广泛用于临床的新氟喹喏酮类抗生素，它增强了抗肺炎链球菌的活性，因此对耐药肺炎链球菌［1］及其他主要呼吸道致病菌引起的社区获得性肺炎(CAP)的治疗均有效。为研究LVFX对CAP的临床疗效和支气管肺泡的转运，我们测定了口服该药患者血清和支气管肺泡灌洗液(BALF)的浓度，并与未口服LVFX的非肺炎患者进行比较。

　　对象与方法　CAP组：我们以开放的方法观察28例CAP患者LVFX的疗效，并比较10例患者的血清及BALF的LVFX浓度，以探讨该药向BALF的转运情况。患者均为北京协和医院门诊的轻中度的肺炎患者，其中男16例，女12例，年龄32～72岁。接受研究前至少2周内未服喹喏酮类药物。

　　本研究中CAP的诊断标准为：(1) 所有患者均在胸部X线片和(或)CT片上显示肺浸润阴影；(2) 其中21例（75%）体温高于37.5 ℃（范围37.5℃～38.6 ℃）；(3) 17例（61%）周围血白细胞计数高于10×109/L(范围10.2×109/L～15.4×109/L)；(4) 治疗前痰培养提示有致病菌生长者18例（64%）。

　　非LVFX治疗组：对照组的15例非LVFX治疗患者包括周围型支气管癌10例，结节病2例，弥漫性肺间质纤维化3例，作为血清和BALF中LVFX浓度测定的对照。该组所有患者接受支气管肺泡灌洗以前至少2周未服喹喏酮类药物。

　　LVFX对CAP的临床试验：所有患者在服用LVFX前均已摄胸部X线，记录每日体温，查血白细胞及痰细菌培养。口服LVFX，每12 h 200 mg。治疗7～10 d后，复查白细胞和痰培养以观察LVFX对这组CAP的临床疗效。记录LVFX治疗前后的临床症状，但不作为本研究评价LVFX临床疗效的主要指标。

　　X线胸片的评价：服用LVFX前及服后14 d后常规摄胸部X线胸片。估测胸片上全肺野的浸润性阴影面积。LVFX对浸润性阴影的作用分为3度：完全吸收（原浸润影经LVFX治疗后完全消失）;部分吸收（浸润影的面积减少30%以上，但未完全消失）;无吸收（浸润影的面积减少不足30%、无改变甚至扩大）。

　　支气管肺泡灌洗(BAL)：在用药后第3～5 d的清晨，早餐及服用LVFX前于右肺中叶的肺段支气管或左肺舌段的亚段支气管行BAL。灌洗液用低负压吸引器回收，回收率为40%～60%，而且没有可疑损伤性出血者作为本研究的标本。回收的灌洗液经双层纱布过滤，滤液1 500 r/min离心5 min，同时采静脉血离心得到血清。收集的BALF上清液和血清在-27 ℃保存以进一步测定LVFX的浓度。未服用LVFX者同法行BAL及灌洗液和血清标本的收集。

　　LVFX浓度的测定：血清和BALF标本先用Bond Elute C18(1 ml) 固相提取小柱提取，然后用贝克曼黄金系列(Beckman System Gold)高效液相色谱系统进行测定。其标准曲线制作：无药血清中加入已知量的LVFX标准品，使其终浓度分别为0.04、0.1、0.4、1.0、4.0 μg/ml，再加入终浓度为10 μg/ml的内标物吡哌酸，以峰面积比对药物浓度绘制标准曲线。

　　结果　临床疗效：21例发热和17例白细胞增多患者均在服用LVFX 7 d内恢复到正常水平。服用LVFX 14 d内，18例(64%)患者肺炎浸润性阴影完全吸收；7例(25%)患者阴影部分吸收，原肺浸润面积减少30%～60%，剩余的阴影在服用LVFX 4周后完全消失。另外3例患者的肺部阴影面积在服用LVFX 2周内减少不足30%或无显著变化，但在6周后完全吸收。在服用LVFX期间，咳嗽、咳痰等症状也随之改善。

　　痰菌的清除：本研究中18例(64%)患者的痰细菌培养阳性(表1)。

表1　LVFX对清除痰菌的作用(例数)

菌株	治疗前	治疗后	清除
肺炎链球菌	3	1	2
D群非肠球菌性链球菌	6	0	6
流感嗜血杆菌	2	0	2
副流感嗜血杆菌	3	0	3
肺炎克雷伯菌	3	0	3
金黄色葡萄球菌	1	1	0
总计	18	2	16

　　BALF及血清中LVFX的浓度：10例服用LVFX的患者，血清中LVFX的浓度为(2.25±0.67) mg/L(表2)，明显高于15例未服用LVFX的对照组患者血清中该药物的浓度(0.12±0.03) mg/L(P＜0.01)，后者中7例患者血清中未能测出LVFX。10例服用LVFX的患者BALF中LVFX的浓度为(0.08±0.03) mg/L，而对照组15例中该药浓度为(0.0020±0.0020) mg/L(P＜0.01)。治疗组患者BALF/血清的LVFX浓度比为0.045±0.016。用BALF中白蛋白的含量校正LVFX的浓度，LVFX/白蛋白的浓度比为(716±216) μg/g（范围420～944 μg/g）。

表2　LVFX在血清和BALF中的浓度

序号	性别	年龄	标本	蛋白 　　(g/L)	LVFX 　　(mg/L)	*　B/S 　　比例	LVFX 　　(μg/g，alb△)	胸片
1	女	33	血清 　　BALF	- 　　0.09	1.786 　　0.083	0.046	- 　　922	完全吸收 　　(14 d)
2	女	38	血清 　　BALF	- 　　0.05	2.532 　　0.021	0.083	- 　　420	完全吸收 　　(21 d)
3	男	72	血清 　　BALF	- 　　0.21	3.655 　　0.089	0.024	- 　　424	完全吸收 　　(21 d)
4	男	45	血清 　　BALF	- 　　0.09	1.842 　　0.085	0.046	- 　　944	完全吸收 　　(14 d)
5	女	28	血清 　　BALF	- 　　0.12	2.224 　　0.087	0.039	- 　　725	完全吸收 　　(14 d)
6	男	61	血清 　　BALF	- 　　0.16	2.013 　　0.124	0.062	- 　　775	完全吸收 　　(14 d)
7	男	55	血清 　　BALF	- 　　0.07	1.554 　　0.064	0.041	- 　　491	完全吸收 　　(14 d)
8	男	50	血清 　　BALF	- 　　0.10	2.952 　　0.095	0.032	- 　　914	完全吸收 　　(14 d)
9	男	62	血清 　　BALF	- 　　0.09	1.545 　　0.055	0.036	- 　　611	完全吸收 　　(14 d)
10	女	48	血清 　　BALF	- 　　0.10	2.428 　　0.093	0.038	- 　　930	完全吸收 　　(14 d)

　　注：△ alb为BALF中的白蛋白含量，(μg/g，alb)表示BALF中相当每克白蛋白的LVFX的含量；*B/S比例为BALF与血清LVFX浓度比　　讨论　呼吸科医师通常非常关心下呼吸道的药物浓度。抗菌药的支气管肺泡转运可以通过检测痰中药物的浓度来确定，但抗生素的BALF浓度可在所有健康的正常个体、各类疾病如肺炎的患者中检测出来。因此，越来越多的作者采用BAL法建立抗生素的支气管肺泡转运的标准。

　　Miyai等［2］研究了环丙沙星(CPFX)向BALF的转运，即口服单剂量的CPFX 200 mg 2 h后CPFX在血清中的浓度为(0.8±0.6)mg/L，在BALF中的浓度为(0.030±0.020) mg/L。而氧氟沙星(OFLX)相应的浓度分别为(2.4±1.3) mg/L和(0.150±0.060) mg/L。CPFX的血清和BALF浓度比OFLX的浓度低。在本组研究中，LVFX在血清和BALF中的浓度分别为(2.3±0.7) mg/L和(0.080±0.030)mg/L，比CPFX的浓度高，比OFLX的浓度低，但本组研究中的LVFX浓度为稳态时的谷浓度，比口服单剂量药物后的峰浓度可能相对低些。本研究结果证明了左旋氧氟沙星对社区获得性肺炎的临床疗效。

参考文献

　　1.Thornsberry C, Ogilivie P, Kahn J, et al. Surveillance of antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis in the United States in 1996-1997 respiratory season. Diagn Microbiol Infect Dis, 1997, 29:249～257.

　　2.Miyai, M. Bronchoalveolar transfer of Ciprofloxacin. 日本化学疗法学会杂志, 1995, 43:359-363.