MODS抗炎治疗研究的反思

　  多器官功能障碍综合征(multipleorgandysfunctionsyndrome,MODS)是危重患者死亡的主要原因之一。尽管早期液体复苏、抗生素治疗、代谢支持及重要器官支持性治疗已取得显著进展，近20年死亡统计却未见明显改变，MODS的病死率仍高达70%左右，成为现代危重病医学中的难点与焦点问题。80年代中期，荷兰学者Goris首先介绍MODS可能系严重损伤后失控性全身炎症反应所致，并逐渐得到认可。鉴于过度炎性介质产生是导致脓毒症和MODS的主要原因，近10年来抗炎试验性治疗成为探索脓毒症和MODS防治策略的热点。

　　1　抗炎治疗的可能途径

　　一般认为，从靶细胞活化至炎性细胞因子产生、释放这一过程中存在多处阻断环节，其病理生理反应包括4个阶段，即诱导阶段、细胞因子合成和分泌阶段、细胞因子瀑布效应阶段、次级介质和效应细胞损害阶段。根据细胞因子诱生的环节对这些阶段可进行相应的干预。如最早注意到可用抗脂多糖抗体中和内毒素以防止靶细胞激活；蛋白激酶抑制剂和糖皮质激素等在细胞内可作用于多个水平，它们可阻断细胞信号传导与抑制细胞因子mRNA的转录翻译过程。抗细胞因子抗体或受体拮抗剂可直接抑制或中和细胞因子瀑布效应，如阻断肿瘤坏死因子(TNF)可采用抗TNF抗体、可溶性TNF受体、TNF受体Fc段嵌合蛋白等方法；对抗白介素1(IL1)活性药物有可溶性IL1受体拮抗剂(IL1ra)和可溶性IL1受体(IL1sR)。此外，继发性介质对MODS的发生、发展过程具有显著影响，如花生四烯酸代谢产物、氧自由基、一氧化氮、血小板活化因子等。因此，在脓毒症患者中，设法阻断这些介质的作用可能有助于脓毒性休克及器官损害的防治。目前阻断或减轻严重损伤后脓毒症和MODS的干预措施愈来愈多，其中应用于临床多中心试验性治疗有抗核心脂多糖抗体、抗TNF抗体、IL1受体拮抗剂等免疫制剂。

　　2　抗炎药物的临床疗效

　　众多资料表明，脓毒症和MODS时体内TNF产生显著增多，且其改变与机体多器官损害密切相关。在大量动物实验的基础上，先后有数种抗TNF单克隆抗体(单抗)和可溶性TNF受体应用于临床脓毒症和MODS的防治。早期报道CB0006鼠抗TNFα抗体输入后无不良反应，且可发挥有益于改善脓毒症患者血流动力学的效应。继而对该单抗进行了前瞻性、多中心Ⅱ期临床试验观察。80例患有严重脓毒症和脓毒性休克的患者分别接受4种剂量治疗，结果显示机体对单抗有良好的耐受性，但所有患者的生存率并未随着抗体剂量的增加而有所改善。然而对于循环TNF含量较高的患者，治疗确实起了一定的有益作用，患者的病死率明显下降。在另一项大规模随机、双盲、多中心Ⅲ期临床试验性观察中，共有971例脓毒症患者接受BayX1351单抗(小鼠抗TNFα单抗)试验性治疗，安慰剂组和抗体治疗组28日总病死率没有显著差异。同样，脓毒性休克组患者接受BayX1351单抗治疗后病死率并未能降低，但3日病死率呈现下降趋势。与之相反，非休克组接受15mg/kgBayX1351单抗治疗者其病死率呈现上升趋势。此外，BayX1351单抗还在欧洲南非进行了临床试验性研究，证明该单抗不能改善全部患者预后，仅可减轻或延迟部分脓毒症患者多器官损害的发生。

　　近年来，IL1ra亦被用于脓毒症和MODS患者的临床试验性治疗。最初的Ⅱ期试验是在99例患者中进行随机、对照、非双盲研究，观察到28日生存率呈剂量依赖性提高，病死率从安慰剂组的44%降至接受最大剂量IL1ra的16%。其后在893例患者中进行的大规模Ⅲ期试验显示，IL1ra治疗仅有降低28日病死率的趋势，但缺乏统计学意义。然而，对于其中563例预计病死率高于24%的患者进行回顾性分析表明：降低28日病死率有统计学意义(安慰剂组与IL[CD?2〗1ra治疗组分别为45%和35%)，而且对伴有单器官或多器官功能障碍的患者也观察到了同样的改善。然而，在另一组Ⅲ期试验中患者3日内共输入10gIL1ra，其28日存活率并未得到显著性提高。总的来看，同其他免疫制剂如TNF或内毒素拮抗剂治疗脓毒症和MODS的最终结果相似，尽管在动物模型上已取得令人鼓舞的结果，但IL1ra在降低总病死率中仍未能证明有效。目前还无法确定IL1ra适合哪些患者，给药途径、给药时间的选择、治疗持续时间长短、药物剂量等问题都有待解决。

　　虽然人们已就TNF、IL1和内毒素等多种致炎因子的抗体进行了10余年的研究，但迄今尚无一种能够通过Ⅲ期临床试验，甚至有使用拮抗剂可增加病死率的临床报告。如一组伴有低血压的脓毒症患者接受3种不同剂量可溶性TNF受体(sTNFR)p75变异体治疗，该制剂并不能有效降低患者28日病死率，相反随着给药剂量的加大还可引起病死率明显上升。

　　3　动物模型与临床试验的差异

　　尽管人们抱有很大希望，但脓毒症和MODS临床试验性治疗并未能获得在动物模型中那样令人鼓舞的结果。动物实验研究与临床试验大相径庭的结果值得反思，临床失败是否暴露了人们对复杂机体反应过程认识的局限性和片面性，有必要作进一步的探讨。

　　3.1　在动物实验中，实验过程一般都按预定的时间点进行，从刺激开始直至动物死亡结束，根据细胞因子产生的规律可以预定观察时间点。且实验治疗中阻断TNF或其他细胞因子一般都能提前给药。在许多动物模型中，脓毒症和MODS常仅持续数小时或数日。相反，导致患者MODS的病理过程要复杂得多，病程一般较大多数动物模型持续时间长，常持续数日而并非数小时。

　　3.2　临床试验性治疗主要依据内毒素或细菌攻击导致播散性感染的动物实验结果，而不是基于局灶性感染的动物模型(如盲肠结扎穿孔)，抗炎药物在这些模型上治疗通常无效或效果不明显。除了脑膜炎球菌感染外，相当一部分患者中脓毒症或MODS源于局灶性感染，有人报道在此类动物模型中TNF可能起保护作用。

　　3.3　临床发生感染的细菌和部位个体差异较大，更为重要的是患者发病前可能伴有一些基础性疾患，这与动物实验的情况相差甚远。

　　3.4　在动物模型中仅在早期治疗才能显效。实际上在内毒素或细菌攻击造成脓毒症和MODS模型中细胞因子拮抗剂的使用多为预防性或攻击后很早给药。而临床实践中很难做到预防性或早期免疫干预。

　　3.5　细胞因子作为机体防御系统的重要组成部分，在调节宿主免疫、炎症反应过程中具有双向作用。业已证明，较低水平细胞因子对维持内环境稳定起着有益的作用，可发挥免疫调控功能以增强机体的抵抗力；当细胞因子过度产生时则可促进宿主的炎症反应过程，从而引起组织损伤和器官功能障碍等一系列有害反应。因此，体内需要一种微妙的平衡。有些患者接受抗细胞因子治疗后可能破坏机体的正常调控功能，结果适得其反，并可能具有潜在的危害性。目前尚缺乏一种取得这种微妙平衡的可靠指标。

　　3.6　参与脓毒症和MODS发病过程的介质种类繁多，且新的炎性介质还在不断发现，它们相互作用形成极为复杂的网络系统。这样仅仅依靠使用一种或几种抗炎药物治疗尚难以有效遏制脓毒症和MODS的发生和发展。

　　基于上述分析，在治疗脓毒症中，仍需阐明针对细胞因子产生进行干预的有效方案，目前哪一类模型能够最佳模仿临床患者的脓毒症和MODS的病理过程尚未明了。抗细胞因子抗体能够保护内毒素或细菌攻击动物仅是一种初步的启示，却错误地使人们认为同样的抗体能够在临床应用中有效。尽管关于细胞因子拮抗剂在防治MODS中的有效性仍有待于进行深入、周密的临床研究，但不宜过高期望抗介质治疗的应用前景。

　　4　MODS免疫治疗策略的探讨

　　目前认为严重感染所诱发的全身性炎症反应及器官功能损害，其本质在于机体过度释放众多介质引起炎症反应失控和免疫功能紊乱。由于过度炎症反应和免疫功能紊乱并存的矛盾直接影响MODS的发生、发展过程，因此在治疗上应予以足够的重视，不可顾此失彼。MODS的救治原则应强调防重于治，即加强对其基本发病因素如创伤、休克、感染的早期处理，消除或减轻全身炎症反应综合征的发生与发展。除了控制感染、妥善供氧、代谢支持及器官支持等综合措施外，免疫治疗应设法阻断或抑制炎性介质的瀑布效应，同时积极帮助恢复机体自身的免疫调控能力，以合理干预炎症反应的病理生理过程，防止MODS的恶性发展。

　　4.1　近年来的动物试验与临床观察提示，机体炎症反应失控所致脓毒症和MODS不仅与细菌或内毒素诱发细胞因子过度表达、分泌有关，也与机体自然抗感染因子及内源性介质抑制物分泌不足或异常密切相关。这些自然产生的免疫反应产物，有利于维持宿主致炎因子与抗炎物质之间的平衡，一旦平衡失调即可能出现以全身炎症反应、“免疫麻痹”及器官损害为特征的病理性改变。目前，国内外的研究主要集中在多种炎性介质(如TNF、IL1)与介质抑制物(如IL4、IL10、IL13、转化生长因子β等)的相互作用方面，对于机体内细菌或毒素等重要脓毒症诱导因子与内源性抗感染蛋白(如阳离子杀菌蛋白)之间的平衡则缺乏足够的认识。有鉴于此，很有必要从整体、器官、细胞、分子水平进行多层次综合性研究，精确地了解MODS发病过程中炎性介质或细胞间网络作用的中心环节和调控机制；将体内炎性介质与介质抑制物、感染因子与抗感染因子之间的动态平衡与内在联系结合起来进行综合分析，从分子水平找出影响平衡失调的关键因素及其基因调节措施，最终达到早期干预的目的。

　　4.2　现代免疫治疗的目的是阻止机体由免疫中间产物所致炎症反应转变成为脓毒症状态。尽管有多种预防或治疗措施应用于MODS的防治，如抗内毒素单抗、抗TNF抗体、sTNFR、IL1受体拮抗剂等，但是临床大规模试验没有一项显示出完全有效的、可重复的、统计上有显著性意义的临床价值。这一残酷的教训使我们认识到，预防威胁生命器官损害最有效的方法是尽可能早期阻断或消除多种致病因素对宿主异常炎症反应和免疫功能的激活。一般而言，理想的增强机体防御能力的方法应当是预防创伤后全身炎症反应发展至不可逆转性自身损害效应。这种治疗一定要在损伤早期给药才能起到预防作用，它能保护多种靶细胞(如淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和内皮细胞等)，其作用方式可以防止宿主细胞过度激活和损害。从我们目前对免疫机制的理解中可以看出，调节创伤后各种细胞平衡失调最有效的方法可能是几种药物联合应用。

　　很明显，只有在机体遭受打击后及时通过对炎症、免疫细胞的直接干预以纠正其内环境紊乱状态，才能够有效预防脓毒症和MODS的进一步发生与发展。Faist等提出一种联合的免疫调理方案值得借鉴，主要包括：①急性损伤早期(≤72小时)下调巨噬细胞和中性粒细胞的活性，上调淋巴细胞应答能力；②应用大剂量多价免疫球蛋白和可溶性补体、受体，中和循环内、外毒素以防止巨噬细胞的过度活化；③重建细胞免疫功能，注射胸腺类激素、γ干扰素、粒细胞集落刺激因子来增强细胞介导的特异免疫反应以克服创伤后的免疫功能障碍。虽然在临床患者中采用免疫调理能否获得理想的效果受多方面因素的影响，但免疫治疗方案的本质不是被动、简单地“祛邪”，而是调动机体自身以“扶正”，即主动调节和恢复宿主防御反应，维持内环境平衡与稳定，真正发挥较全面的调理作用。值得注意的是，在MODS的防治研究中运用中医药理论及方法可能具有其独特的功效，国内一些单位进行了大胆的尝试，初步结果令人鼓舞。如果将中医药方剂与现代医学理论有机地结合起来进行深入探讨，无疑会使MODS防治研究相得益彰，为人类战胜MODS开辟新的途径。