支气管哮喘药物治疗进展

　　支气管哮喘（下称哮喘）是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等多种炎性细胞参与的气道慢性炎症。这种炎症使易感者对各种激发因子具有气道高反应性，并可引起气道缩窄，表现为反复发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽等症状。随着人们对哮喘本病认识的不断深入，治疗的重点已从单纯缓解气道平滑肌痉挛，转为以预防、防治气道炎症为主的综合治疗［1，2］。现就近年药物治疗进展综述如下。

　　1　糖皮质激素　糖皮质激素是最有效的抗炎药物，长期持续吸入激素类药物，已被认为是针对反复发作哮喘的“治本”方法之一［2］。主要作用机制包括干扰花生四烯酸代谢，如白三烯及前列腺素合成；减少微血管渗漏；抑制细胞因子生成；抑制炎症细胞迁移和活化；增加气道平滑肌对β2激动剂的反应性。激素是治疗急性严重哮喘、慢性哮喘的首选药物。主要有全身和吸入两种途径。全身使用又可分为口服和静脉注射。口服常用泼尼松和泼尼松龙，通常用于急性发作、病情较重或严重哮喘发作的病人，可采用大剂量、短疗程。病情控制后及时减量或停药，以减少全身副作用及皮质激素依赖性的发生。一般口服泼尼松龙40mg，每隔4～6h1次，或静脉注射琥珀酸可的松每次100～200mg，每日400～800mg，最好3～5d停药或减量。吸入激素由于剂量小，经吸入后易于在气道形成有效浓度，直接作用于气道，而到肺泡后很快被酶破坏，进入血液后又被肝脏灭活，因此没有明显的全身副作用。所以激素的吸入是目前治疗哮喘，特别是慢性哮喘治疗和季节性发作哮喘预防的重要措施。目前常用的品种有丙酸倍氯米松（BDA、必可酮）和丁地去炎松（BUD、普米克）；后者的局部活性是前者的1.6～3倍，吸入后代谢速度比前者快3～4倍，在肝脏内很快转化为灭活的代谢产物，故对肾上腺皮质的抑制作用比丙酸倍氯米松小。借助定量雾化吸入器（MDI）或干粉吸入，有较强的呼吸道局部抗炎作用。通常需要连续、规则吸入1周后方能奏效。因此，在哮喘急性发作时应与β2激动剂或茶碱类合用。先吸入β2激动剂5～10min后再吸入糖皮质激素。成人每日吸入BDA400～600mg。局部的副作用主要是口咽部真菌感染，有效的清洁口腔可以预防［1，2，3］。

　　2　茶碱　茶碱作为治疗哮喘用药已50余年。由于哮喘研究的进展和各种类型抗哮喘药物，尤其是吸入皮质激素的问世，茶碱类药物的使用大大减少，在发达国家茶碱曾被贬为三线支气管舒张药物。其作用机制包括非特异抑制cAMP磷酸二酯酶同功酶，在受体水平上拮抗腺苷，并可兴奋呼吸中枢和呼吸肌。近几年研究结果显示，小剂量茶碱具有抗炎作用和免疫调节作用等，这些作用实际上可能是茶碱治疗哮喘的重要机制［1，5，6，7］。口服氨茶碱和控释型茶碱，用于轻中度哮喘发作，通常剂量6～10mg／（kg·d）。静脉滴注氨茶碱，用于哮喘急性发作，重症病例且24h内未用过氨茶碱者，首次剂量为4～6mg／kg，继之以0.6～0．8mg／（kg·d）的速度静脉点滴，以维持其平喘作用。茶碱的缺点是代谢不稳定和安全范围窄，需小心用药并监测血清浓度。务必注意药物浓度不能过高，滴速不能过快，以免引起心律失常、血压下降，甚至突然死亡。对于老人、幼儿，心、肝、肾功能障碍及甲亢者更需慎用。

　　3　β2受体激动剂（β2激动剂）　β2激动剂可舒张气道平滑肌，增加粘液纤毛清除功能，降低血管通透性，调节肥大细胞及嗜碱粒细胞介质的释放［1］。短效β2激动剂，如沙丁胺醇、叔丁喘宁，可通过MDI或干粉剂吸入，每次200～400μg，通常5～10min即可见效，疗效维持4～6h。口服后15～30min起效，一般用量2～2．5mg，每日3次。β2激动剂的缓释型及控释型疗效维持时间较长，用于防治反复发作性哮喘和夜间哮喘。哮喘严重发作时由于气道阻塞，吸入用药效果较差，可通过肌肉注射或静脉注射途径紧急给药。由于长期应用β2激动剂可抑制β受体反应性，致药效锐减，快速脱敏，肺功能下降，反常性支气管痉挛，气道反应性增高等，目前多主张间断使用，尽量避免长期规律用药［2，8］。

　　4　抗胆碱药　现已明确，胆碱能神经机制在哮喘的发病中起着重要作用。目前临床上应用的抗胆碱药为非选择性MR拮抗剂，即对各种亚型的MR均发挥阻断作用。抗胆碱药物，如溴化异丙托品或溴化托品，常规剂量雾化吸入后，3～30min起效，90～120min作用达到高峰，持续3～8h。可与β2激动剂联合吸入治疗，使支气管舒张作用增强并持久，适用于夜间哮喘及痰多的哮喘患者。溴化异丙托品雾化吸入后，粘膜吸收较少，也不通过血脑屏障，因此，支气管内局部浓度较高，疗效较好，而全身副作用较少。

　　5　色甘酸钠类药物　代表药有色甘酸钠，主要通过抑制肥大细胞释放炎性介质，起预防哮喘发作的作用，也可抑制嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和肺泡巨噬细胞的激活，可用于防治过敏性哮喘、运动性哮喘等［9］。色甘酸钠每次吸入20mg，每日3～4次，1个疗程约需2个月。

　　6　酮替芬　酮替芬具有很强的H1受体拮抗作用，也能抑制支气管粘膜下肥大细胞释放炎性介质，抑制细胞内Ca2＋释放，并可逆转因反复使用β受体激动剂而下降的β受体敏感性［9］。成人每日2mg，睡前顿服，儿童0.08～0.1mg·kg-1·d-1，早晚2次分服。

　　7　大环内酯类抗生素　大环内酯类抗生素除具有抗感染作用外，尚对哮喘有一定治疗作用，用药后可使症状、体征改善，一秒钟用力呼气容积（FEV1）升高，气道高反应（BHR）性降低。其作用机制与抑制外周血多形核白细胞（PMNS）产生超氧负离子（O－2）和PMNS的趋化性、抑制淋巴细胞产生细胞因子、抑制巨噬细胞产生肿瘤坏死因子α（TNF-α）等有关［10］。

　　8　速尿　速尿是临床常用的袢利尿剂，速尿40mg＋生理盐水20ml雾化吸入治疗哮喘，总有效率为74％～92.3％，但口服或其他途径给药无效。其抗哮喘机制为松弛支气管平滑肌；抑制气道内肥大细胞释放介质；减少气道内感觉神经末梢冲动的传入；使气道上皮释放具有扩张支气管作用的前列腺素；改善气道上皮细胞的水转移，从而防止粘膜水肿等［11，13］。9　抗组胺药　既往研究认为抗组胺药治疗哮喘无效。80年代末研制开发的新一代抗组胺药，如西替利嗪，具有特异性高、作用强和几乎无中枢神经抑制作用的特点。除能有效阻断H1受体从而减轻气道微血管渗漏和粘膜水肿外，还具有显著抑制嗜酸粒细胞浸润到气道粘膜及其周围组织的作用。长期应用西替利嗪显著上调H1受体数量，加重组胺受体失衡，糖皮质激素可显著下调H1受体数量，上调H2受体数量，从而可纠正组胺受体失衡。因此，应用西替利嗪防治哮喘时联用糖皮质激素既可增强抗炎作用，又防止和纠正组胺受体失衡，疗效会更好［14］。

　　10　免疫抑制药　免疫抑制药对哮喘有一定的治疗作用，适用于激素依赖性哮喘患者。常用的有氨甲蝶呤（MTX）和环孢菌素（cyclosporine）等。MTX作用机制为抑制细胞免疫或抑制炎性介质释放。有人用小剂量MTX治疗激素依赖性哮喘患者，每周口服或胃肠外给药10～15mg，症状控制后，逐渐减少激素用量，至最小维持量或停用，然后渐减少MTX量。用药过程中应注意肝毒性和白细胞减少。为消除MTX的抗叶酸副作用，可加用叶酸治疗。环孢菌素初始量5mg／kg，分2次口服，应用12周后显示PEF或FEV1增加，发作次数减少，皮质激素用量减少［9］

　　11 其他治疗　史相铭等应用多巴胺、硫酸镁静脉点滴治疗哮喘，总有效率100％。其机制是哮喘发作时，气道平滑肌细胞内Ca2＋流量通过各种途径增加，阻止Ca2＋内流，有助于解除平滑肌的痉挛。Mg2＋为天然的钙通道抑制剂，可代替Ca2＋或竞争Ca2＋载体系统，从而阻止Ca2＋内流，使平滑肌兴奋——收缩偶联脱偶联，起到松弛平滑肌的作用。赵佳南［15］等在综合治疗基础上加用果糖二磷酸钠（FDP）5～10mg，每日2次静滴，连续5～7d，有效率100％，明显优于对照组（P＜0.05）；且治疗组停用FDP及平喘解痉药后，病情无反复，未见副作用。

　　参考文献

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　　2．刘又宁.浅谈支气管哮喘治疗的几个问题.中华内科杂志，1996；4（35）：219

　　3．张祖贻.哮喘的糖皮质激素治疗.医师进修杂志.1996；11（19）：2

　　4．张珍祥.糖皮质激素对哮喘的治疗作用.医师进修杂志，1997；20：619

　　5．杜耀广.茶碱临床应用的研究进展.中华结核和呼吸杂志，1998；21：196

　　6．钟南山，徐军.茶碱类药物在治疗哮喘及慢性阻塞性肺疾病中的作用，1998；21：6

　　7．陈莉.氨茶碱对支气管哮喘外周血T淋巴细胞亚群比值影响的临床观察.医师进修杂志，1997；20：636

　　8．王文星，李增高.β2激动剂在治疗支气管哮喘中的作用.医师进修杂志，1996；11（19）：34

　　9．罗文侗.哮喘的抗胆碱和其他治疗.医师进修杂志，1996；11（19）：7

　　10．戴元荣，张素勤.大环内酯类抗生素的抗哮喘作用.中华结核和呼吸杂志，1998；21：702

　　11．解卫平.速尿与哮喘.国外医学《呼吸分册》，1994；14（3）：133

　　12．齐激扬.速尿雾化吸入对哮喘发作期的平喘作用.中华结核和呼吸杂志，1998；21：374

　　13．熊瑛.速尿吸入治疗夜间发作性哮喘13例临床观察，1996；16：236

　　14．徐德斌，叶曜苓.西替利嗪应用于哮喘防治的临床研究.中国实用内科杂志，1997；17：561

　　15．赵佳南.果糖二磷酸钠对哮喘持续状态的应用价值.苏州医学院学报，1998；18（2）：136