皮质激素吸入疗法防治小儿哮喘的进展

　　摘要　皮质激素吸入疗法是目前防治小儿哮喘的最有效方法。近年来供吸入的倍氯米松、布地奈德、氟替卡松等具有疗效确切、副作用小的特点。潜在性不良反应与剂量及吸入技术有关。焦点在于有合适的指征及吸入皮质激素的治疗方法。

　　小儿哮喘临床研究的进展是成功地将皮质激素较广泛地应用。近年来学者认为皮质激素吸入疗法在治疗哮喘中较其他疗法更为有效，也更安全，是目前防治儿童哮喘的最有效的方法。许多国家已推荐吸入皮质激素作为中度至重度小儿哮喘的第一线疗法。现将近年来皮质激素吸入疗法有关资料综述如下。

　　临床适应证与疗效

　　目前已知皮质激素是降低患儿气道高反应性和消除气道炎症反应最有效的药物，同时抑制早期和晚期哮喘反应并能修复损伤的上皮和促进气道纤毛的再生。提出儿童哮喘长期吸入皮质激素的指征是常年有症状发作需频繁就医者；使用色甘酸钠（DSCG）与酮替芬治疗仍不能控制症状者。近年发现轻度哮喘患儿亦存在气道炎症，亦可吸入皮质激素，疗程较短。对于依赖皮质激素的哮喘儿童，多数可通过吸入皮质激素而部分或全部替代全身用药，从而减少或避免全身用药的不良反应。

　　Allen等［1］对22例重症婴幼儿哮喘患儿用氟尼缩松50μg，每日三次，持续6周，结果显示可减少哮喘症状的严重度及对沙丁胺醇和全身激素的治疗量。Sung等［2］观察24例6个月至18岁中至重度哮喘发作患者在泼尼松口服及雾化吸入沙丁胺醇基础上加入2mg布地奈德吸雾，另20例用生理盐水雾化，结果布地奈德组的住院日较对照组为短，提示雾化布地奈德可作为有效的附加于泼尼松以处理中至重度哮喘发作。Deblic等［3］对40例严重哮喘婴儿用空气压缩机雾化布地奈德每次1mg，每日三次，另设对照组。治疗组在治疗期间40％有哮喘发作，28％未发作，而对照组分别为83％和（P＜0．01)。Wennergren等［4］研究102例年幼儿哮喘（平均年龄22个月），用布地奈德0.25mg或1mg，每日二次，用双盲观察持续18周，结果显示两种不同剂量疗效均佳。认为疗程长短较初始高剂量的功效更为重要。

　　Verberne等［5］提出哮喘治疗主要目标是减少症状及预防发作。吸入皮质激素作为最有效药物，然而有些儿童在皮质激素治疗期间未见缓解而需要间断性使用支气管扩张剂。吸入皮质激素治疗停止后，甚至在使用数年之后似乎又发生哮喘。尽管使用中等剂量吸入皮质激素而特别在夜间仍留有症状者，目前可使用长效β2激动剂如萨美特罗及佛美特罗或缓释茶碱作为吸入皮质激素的附加治疗。长效β2激动剂在儿童哮喘中单独使用是不适当的。Spahn等［6］认为皮质激素在慢性哮喘伴有气道炎症的治疗中，可作为高度有效的一线药物使用。气道对皮质激素反应有高度变异性，实际上从哮喘的免疫病理学角度对皮质激素治疗反应不佳已被证实，同时为皮质激素作用于慢性哮喘的机制提供新的见解。Wagener等［7］亦认为抗炎治疗已成为儿童慢性哮喘治疗的主要基础。某些药物将成为医生第一线选择。依照每种药物的抗炎效果，不良反应，吸入技术以及更改疾病进程的能力，指出近代尚没有可利用的药物作为新的、理想的、无毒的药物以更有效地控制哮喘炎症。Bisgaard等［8］认为吸入皮质激素可减少哮喘发作，改善肺功能，减少气道炎症及支气管反应性较其它疗法更为有效。然而当使用于中度哮喘时，吸入皮质激素不能使肺功能及支气管反应性恢复至正常，因而认为哮喘作为慢性炎症的过程引起气道重建伴有粘膜增厚及平滑肌增生，故吸入皮质激素改善炎症应用越早改善肺功能越佳。

　　吸入剂的种类与剂量

　　目前供吸入的合成皮质激素包括二丙酸倍氯米松（信可松、安得新、BDP），丁地去炎松（布地奈德、普米克、BUD），曲安奈德（TA），氟尼缩松（plunisolide），氟替卡松（pluticasone，FP）。BDP目前使用最多，抗炎作用强度是氢化考的松的500倍，疗效肯定，价格便宜。BUD局部抗炎较强，对儿童生长和身高影响明显小于BDP，对皮质激素受体亲和力强，代谢迅速，半衰期短，不良反应少，更适合于儿童。BDP及BUD吸入治疗儿童哮喘，多数剂量为每日100～600μg可控制症状，重症哮喘每日吸入增至800～1000μg。一周后将全身应用皮质激素撤停，长期治疗者需制定一个能控制和稳定病情的最低吸入量。在临床中摸索合适维持量是重要的。

　　Agertoft等［9］对217例5～16岁儿童随机双盲比较，BUP都保与FP吸蝶。治疗前后各测定一次肺功能及尿皮质激素。指出两种药物吸入治疗儿童中等哮喘具有相等疗效。Volovitz等［10］对42例6个月至3岁哮喘儿童观察初始高剂量随着阶梯式减量至持续低剂量的疗效及安全性。A组接受1mgBUD，每天二次，随着每2天减少25％，持续一周。B组低剂量0.25mg，每日二次，持续一周。认为BUD吸入以大剂量起始程序随着一周阶梯式减量使哮喘症状早期明显改善而不引起皮质激素水平的改变。Hoekx等［11］对229例轻至中度哮喘儿童双盲对照粉末剂FP与BUD。平均峰流速（PEF）二组均随治疗而增加，但FP治疗组的PEF升高更为明显。接受FP儿童体力活动影响较BUD明显少见。FP吸蝶每天400μg显示肺功能有较迅速和较大的改善。两组治疗耐受均较强，安全性大致相似。

　　吸入方法与技术

　　吸入技术与方法是治疗是否成功的关键问题。小儿对吸入疗法的优点难以理解，加上轻度异味感和刺激感使许多患儿不愿配合。手控揿压定量气雾剂在4岁以下儿童难以解决气雾递送与吸气同步问题。许多国家学者主张在气雾器与患儿口腔之间加上储雾罐（spacer）以减少气雾剂在口腔内沉积，增加气道吸入量。蝶式或都保粉末吸入器不需呼吸同步，更适合于年幼儿，且不含氟里昂。在定量吸入皮质激素之前先吸入β2激动剂可增强皮质激素吸入疗效。

　　Dubus等［12］提出哮喘儿童吸入疗法推荐使用储雾罐。对100例哮喘儿童随机分成5组，比较200μg喘乐宁5种不同吸入装置的效果。当前法国推荐雾化室（aerochamber），雾化器（aeroscopic），婴儿面罩器（babyhalerwithafacemask），喷雾器（nebuhaler）及大容量储雾罐（volumatic）。用PEF的升高来评价，结果显示：雾化器PEF增加9.7±10.2％为最高。Hess等［13］指出临床家必须选择合适的气雾吸入装置，各种装置吸入至肺部的剂量有明显的不同。喷雾吸入比定量吸入有更多的药物至肺部，对于急性发病者更为重要。Negro等［14］使用气雾治疗哮喘，认为欧洲目前使用β2激动剂作为第一线药物。预防性药物如DSCG及吸入皮质激素以定量吸入器（MDI）最常用，但至少50％病人未能使用这种有利的装置，而这些使用中10％～15％未能掌握技术。近来研究显示，多剂的干粉系统虽能在大多数病人中使用而超过三分之二病人宁愿使用MDI。大容量储雾罐显示如MDI同样效果而较易使用。喷雾器在那些不能使用其它吸入的哮喘儿童是有价值的。

　　吸入疗法的不良反应

　　吸入皮质激素治疗儿童哮喘是十分安全的。每日吸入大于1000～1200μg才轻度影响肾上腺皮质功能，轻度影响下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的功能。其程度无临床意义。长期吸入皮质激素不影响儿童发育。局部并发症包括口腔趋势菌感染，声带内收缩肌麻痹引起声嘶在儿童发病低，吸入后及时漱口可预防口腔并发症。

　　Boot等［15］观察长期吸入皮质激素后的骨质密度（BMD）及青春前期的骨代谢。40例青春前哮喘儿童接受中至高剂量吸入皮质激素（ICS）超过3至8年，148例当地青春前健康儿童作对照。脊柱BMD在儿童是无影响的。骨代谢生化测定在正常范围。Frice等［16］观察34例4至10岁哮喘儿童FP吸入及26例DSCG治疗一年的生长情况。FP50μg，每日二次或DSCG20mg，每日四次，两组间身高无明显差异，平均尿24小时游离皮质激素水平未见异常。认为在轻度哮喘儿童接受FP一年，生长是无影响的。Allen等［17］采用双盲随机对照多中心研究，325例青春前期顽固性哮喘儿童及入FP50～100μg，每日二次，持续一年，其生长率类似于对照组，相等于该年龄所期望的生长数。Reid等［18］观察年幼哮喘儿童高剂量（1～4mg／天，6个月）喷雾BUD的生长情况。治疗前后作高度标准偏离评分（HtSDS）。指出在小于3岁年幼儿严重哮喘长于6个月，BUD高剂量喷雾未见生长的减少。Wolthers等=采用营养生长学技术来评估外源性皮质激素在哮喘儿童中生长抑制的危害性，指出在儿科吸入皮质激素常用剂量每天400μg其生长率是不影响的。进一步焦点需放在各种皮质激素之间差异，剂量及吸入装置不同，中期及短期生长材料应在长期观察中作出评价［8］。Sennhauser等［20］汇总儿童期吸入皮质激素的疗效及不良反应，强调潜在性不良反应与剂量及吸入技术有关。焦点在于有合适的指征及吸入皮质激素的治疗方式。

　　参考文献略