脑梗死的溶栓治疗

　　自1958年Sussman首先应用溶栓疗法治疗脑梗死至今，仅文献报道已有近5 000例患者接受该项治疗。近年来，由于对脑梗死病理生理研究的深入、心肌梗死溶栓的成功经验以及新溶栓药物的问世，唤起人们对此疗法的重新关注。当前大规模溶栓研究结果表明溶栓治疗对急性脑梗死有效。

　　一、溶栓药物

　　1．链激酶：用量（1.5～15.0）×105 U，欧洲多中心合作组（MAST-E）、澳大利亚多中心合作组（ASK）及意大利多中心合作组（MAST-I）研究结果显示，于发病4～6小时内静脉给予链激酶治疗，均因颅内出血，使急性期患者病死率增高，导致试验提前终止。因此对急性脑卒中患者链激酶不宜作为常规治疗方法〔1〕。

　　2．尿激酶：用量（6.0～34.5）×105 U，国内多以25万～250万U静脉滴注。国外研究及评估均较少，可借鉴的经验不多，初步看与组织型纤溶酶原激活酶疗效接近，价廉物美，无抗原性，可一次较大剂量注射。

　　3．组织型纤溶酶原激活酶（tissue plasminogen activator,t-PA）：为主要溶栓药物，用量为10～100 mg。国外开展了大量的研究；国内由于溶栓起步较晚，加之价格昂贵，有关这方面的研究甚少。Overgaard等〔2〕在23例脑梗死患者发病后78～355分钟，1小时内静脉滴注100 mg t-PA，并做血管造影（DSA）检查，88%的病例得到完全或部分再通，且均有很大程度的功能恢复。Mori等〔3〕报道31例急性颈内动脉系统脑梗死，发病6小时内静脉滴注t-PA，发生中等量脑实质出血2例（6%）；另有报道，6～8小时溶栓者出血高达53%〔4〕，因此目前多以6小时为治疗的时间界限。3～6小时内应用基因重组性t-PA，出血发生率＜10%〔5，6〕。

　　二、选择性动脉内溶栓

　　选择性导管术是一种较为复杂的技术，需要昂贵的造影设备及训练有素的介入及神经专业医师的配合，又由于受一定时间窗的限制，故其广泛应用受到一定的限制，但综合国内外的资料，动脉溶栓的效果似乎更好。

　　三、溶栓治疗的严重并发症——脑出血

　　脑出血是溶栓治疗最危险的并发症，可分为脑实质出血（PH）和出血性梗死（HI），国外在这方面做了大量的工作。3种药物的总出血率，HI为10%(158/1　573），PH为5%(81/1　781)〔5〕。链激酶并发HI平均为25%，PH为10% ；尿激酶并发PH为3%，HI为5.3%；t-PA并发PH为8%，HI 为23%〔1，5，7-11〕。

　　溶栓后出血的可能机制为：（1）缺血后血管壁的损伤；（2）继发性纤溶及凝血障碍；（3）卒中后期血流屏障的通透性增加，致再灌注后出血〔12〕。

　　脑出血的相关因素：

　　1．时间窗：国内外的意见基本一致，即溶栓应于6小时内开始。Levy等〔4〕报道，6小时开始治疗者出血发生率为25%，6～8小时开始治疗者为53%。3～6小时内应用基因重组性t-PA，出血率＜10%〔5，6〕。动、静脉溶栓的出血率相似〔11〕，但国内报道的动脉溶栓出血率明显低于静脉溶栓〔7〕。

　　2．药物剂量：一般认为，t-PA＜0.95 mg/kg时并发严重PH的危险性较低〔4〕，随剂量增加出血率增加〔8〕。链激酶静脉用量为（1.5～15.0）×105 U，动脉用量(0.06～2.50)×105 U，尿激酶静脉用量宜为25万～250万U（国内），动脉用量（1.8～12.0）×105 U，超过上述剂量，脑出血的发生率就会明显增加。总而言之，溶栓治疗引起颅内出血的发生率，使用t-PA高于尿激酶或链激酶〔1〕。

　　3．合并用药：von Kummer等〔6〕在对32例缺血性卒中患者静脉滴注t-PA溶栓的同时，静脉注射肝素5 000 U，后维持活化的部分凝血酶原时间是正常的2倍，结果9例（28%）发生HI，3例（9%）伴大块PH并死亡，其中2例尸检证实为大脑中动脉主干闭塞致大面积脑梗死。t-PA 100 mg合用肝素并不明显增加PH的发生率。欧洲急性中风合作研究中心（ECASS）研究发现，尿激酶动脉溶栓合并肝素可能提高溶通率，但也增加了出血的危险性，剂量越大出血越重。在心肌梗死溶栓后给予肝素预防再梗死，颅内出血发生率较单用溶栓剂并无显著增高〔13〕。我们经过临床应用、观察，认为溶栓合并肝素对预防再梗死是必要和有效的，但应控制在一定的剂量和时限。另据Levy等〔4〕观察，治疗前是否应用阿司匹林与颅内出血无关。

　　总之，合并用药对溶栓时间、溶通率、再灌注程度、再闭塞及临床效果的作用如何尚待大规模观察、研究。

　　4.年龄：对脑梗死的临床研究表明，并未发现高龄（80～86岁）患者PH的发生率肯定增高，溶栓的方法和60岁以下患者相同〔4，9〕，也就是说年龄并不影响治疗方案和效果。

　　5.高血压：高血压将增加出血的危险性，此点已基本达成共识，当收缩压＞180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒张压＞100 mmHg时，发生PH的机会将大大增加〔4〕。

　　6.其他：心源性脑梗死患者溶栓治疗可能更易发生出血。另外，纤维蛋白原降解产物（FDP）的升高可能与一些患者发生PH有关〔3，11，13〕，但与低纤维蛋白原血症的关系尚不明确〔4，9〕，因此，对合并抗凝治疗者应密切观察部分凝血酶原时间的变化〔11〕。溶栓后使用甘露醇对改善脑水肿是有效的。有研究表明，治疗前早期CT检查已有低密度改变者，溶栓治疗后出血的危险性将增加〔6，14〕，所有拟行溶栓治疗的患者宜先作头CT检查，除外脑出血，对已出现缺血性改变或有陈旧脑梗死灶者不宜溶栓治疗。

　　溶栓后发生PH的病死率为37%～60%，平均50%〔4，11，13〕，接近一般脑出血者；HI的预后一般良好。据目前资料，及时采用基因重组性t-PA溶栓，脑梗死患者是净获益的，即病死率、致残率均下降，远大于溶栓风险，如脑出血等。基因重组性t-PA已为美国心脏病学会、美国神经科学研究院接受和推荐，成为美国药物联邦委员会唯一确认的治疗卒中的有效药物。

　　四、多中心试验

　　ECASS入选620例急性脑卒中患者，使用基因重组性t-PA 1.1 mg/kg，最大量100 mg，时间窗为6小时以内，平均用药时间为发病后4小时。3个月后，治疗组的致残率明显低于安慰剂组（P＜0.05），但近期治疗效果与安慰剂组差异无显著性。美国神经失常与中风研究院（NINDS）报道了624例卒中患者的随机双盲对照研究结果，使用基因重组性t-PA的剂量为0.9 mg/kg，最大量为90 mg，发病3小时内给药。3个月后，治疗组的致残率较对照组显著降低（P＜0.001），近期治疗效果非常好（P＜0.008），尽管基因重组性t-PA治疗组颅内出血率较高，为6.4%，对照组为0.6%，但不影响治疗效果。基因重组性t-PA的治疗效果与年龄、卒中类型和卒中的严重程度无关，而且90分钟内与90～180分钟内给药效果无差异〔15〕。

　　五、关于脑梗死溶栓治疗的几点建议

　　结合全美心脏学会和神经学会医疗顾问委员会对急性缺血性脑卒中溶栓建议及国内的经验〔16〕，有以下建议：

　　1．不推荐链激酶静脉溶栓；基因重组性t-PA须在发病3小时内应用；应用国产尿激酶原则是发病不超过6小时，动脉溶栓总量为25万～75万U，造影时间小于1.5小时，静脉溶栓总量50万～250万U，静脉滴注小于2小时，最好在1小时内；对不肯定发病时间者不考虑溶栓。

　　2．必须经神经科专业医师确诊、神经影像学医师对CT、MRI影像评估后才允许推荐，凡影像已显示与体征相对应的梗死灶者不能入选。

　　3．符合下列条件者不能入选：溶栓前症状和体征迅速改善者；起病伴癫痫发作不能有效控制者；伴单一神经缺损症状无法评分者，如共济失调、感觉障碍等；有脑出血史者；6个月内有脑梗死及颅脑外伤史，遗留明显功能缺损者；严重心肝肾功能不全者；心肌梗死者；外科手术及分娩者；半年内出现活动性消化性溃疡者；胃肠或泌尿系出血者；已知出血倾向者；口服抗凝剂，凝血酶原时间＞15 s者；病前48小时内静脉用过肝素，部分凝血酶原时间延长者；血小板计数＜10×109/L，血糖＜2.8 mmol/L或＞22.2 mmol/L，治疗前收缩压＞180 mmHg或舒张压＞100 mmHg者。

　　4．行溶栓治疗需具备完善的紧急辅助治疗措施及处理颅内出血的抢救设备。

　　5．溶栓前应尽可能告知患者可能发生严重出血的危险及可能的疗效，签署自愿书。

　　参考文献

　　1　Thrombolytic therapy with streptokinase in acute ischemic stroke. The multicenter Acute Stroke Trial——Europe Study Group. N Engl J Med, 1996,335:145-150.

　　2　Overgaard K, Sperling B, Boysen G, et al. Thrombolytic therapy in acute ischemic stroke: danish pilot study. Stroke, 1993,24:1439-1446.

　　3　Mori E, Yoneda Y, Tabuchi M, et al. Intravenous recombinant tissue plasminogen activator in acute carotid artery territory stroke. Neurology,1992,42:976-982.

　　4　Levy DE, Brott TG, Haley EC Jr, et al. Factors related to intracranial hematoma formation in patients receiving tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. Stroke,1994,25,291-297.

　　5　Wardlaw JM, Warlow CP. Thrombolysis in acute ischemic stroke: dose it work? Stroke,1992,23:1826-1839.

　　6　von Kummer R,Hacke W. Safety and efficacy of intravenous tissue plasminogen activator and heparin in acute middle cerebral artery stroke. Stroke,1992, 23:646-652.

　　7　贺茂林, 陈清棠. 急性脑梗塞尿激酶静脉溶栓治疗的初步临床观察. '96神经内科学术年会论文汇编, 1996.3-4.

　　8　Brott TG, Haley EC Jr, Levy DE, et al. Urgent therapy for stroke. Part I. Pilot study of tissue plasminogen activator administered within 90 minutes. Stroke, 1992,23:632-640.

　　9　Haley EC Jr, Levy DE, Brott TG, et al. Urgent therapy for stroke. Part Ⅱ. Pilot study of tissue plasminogen activator administered 91-180 minutes from onset. Stroke,1992,23:641-645.

　　10　Haley EC Jr, Brott TG,Sheppard GL, et al. Pilot randomized trial of tissue plasminogen activator in acute ischemic stroke. The TPA Bridging Study Group. Stroke,1993,24:1000-1004.

　　11　Marshall RS, Mohr JP. Current management of ischaemic stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1993,56:6-16.

　　12　Levine SR, Brott TG. Thrombolytic therapy in cerebrovascular disorders. Prog Cardiovasc Dis, 1992,34:235-262.

　　13　Sloan MA, Price TR, Petito CK, et al. Clinical features and pathogenesis of intracerebral hemorrhage after rt-PA and heparin therapy for acute myocardial infarction: the Thrombolysis in Myocardial Infarction(TIMI) II Pilot and Randomized Clinical Trial combined experience. Neurology, 1995, 45: 649-658.

　　14　Ueda T, Hatakeyama T, Kumon Y, et al. Evaluation of risk of hemorrhagic transformation in local intra-arterial thrombolysis in acute ischemic stroke by initial SPECT. Stroke, 1994, 25: 298-303.

　　15　Lyden PD, Grotta JC, Levine SR, et al. Intravenous thrombolysis for acute stroke. Neurology,1997,49:14-20.

　　16　魏岗之. 急性缺血性卒中的溶栓治疗. 中华神经科杂志, 1997, 30: 240-241.