药物不良反应监察

　　（一）定义
　　药物不良反应（Adverse Drug Reaction, ADR），是指临床按正常用法，用量应用药物于预防、诊断或治疗疾病过程中，发生与治疗无关的不利反应或有害反应。

　　（二）ADR所涉及内容
　　1.药物的副作用（Side effects）
　　2.药物的毒性作用（Toxic effects）
　　3.药物的后遗反应（Secondary effects）
　　4.变态反应（Allergic reaction）
　　5.特异质反应（Idiosyncratic reaction）
　　6.药物依赖性（Drug dependence）
　　7.药物所致双重感染（superinfection）
　　8.药物的三致作用
　　　　致癌作用（Carcinogenic effect）
　　　　致畸作用（Teratogenic effect）
　　　　致突变作用（Mutagenicity）

　　（三）药物不良反应的机理
　　ＡＤＲ分为Ａ型和Ｂ型二大类。
　　Ａ型反应　与剂量有关
　　　　　　　可预测
　　　　　　　人群中发生率高，死亡率低
　　Ｂ型反应 与剂量无关

表现药物异常性：
　　二甘醇作溶剂配制磺胺酏剂在美致107人死亡；
　　着色剂柠檬黄过敏美国人为1/2000，英国人为2/万；
患者的异常性：

特异质遗传素质　如缺乏红细胞葡萄糖－6-磷酸脱氢酶或乙酰化酶等所致。
药物过敏　药物作为半抗原与机体蛋白质结合→完全抗原→体内产生抗体，再接触药物→变态反应，包括：速发型；细胞溶解型；免疫复合型；退发型反应等。
药物“三致”　属干扰遗传基因→组织器官形态改变、功能紊乱→致残致死。
不可预测；反应发生率低但死亡率高。

　　二、药物不良反应监察的意义。
　　（一）世界上几次重大药害事故
　　1. 震惊世界的“反应停事件”
　　60年代初期，德国，加拿大，日本，欧洲，澳洲南美洲等17国的妊娠妇女用沙立度胺（Thalidomide）即反应停治疗妊娠呕吐造成畸形婴儿，全部长骨缺损，如无臂和腿，形同海豹“海豹肢畸形”共10000余例，其中德6000例，日1000例。
　　2. 30年代美磺胺酏剂引起肾功能衰竭致107人死亡。 1937年美田纳西M－assengill公司用二甘醇（Diethyleneglycol）代替乙醇和糖制备磺胺酏剂，服药后致107例死亡，尸检表明肾脏严重损害，死于尿毒症，主要是二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾损害所致。
　　3. 60年代末，日本的氯碘羟喹（Clioquinol）致11000多人亚急性脊髓视神经病（SMON）。早在1933年，日本利用氯碘羟喹治疗阿米巴药上市，后又发现本品可治疗与预防旅行者腹泻。60年代末70年代初出现许多亚急性脊髓视神经病，严重者失明。1967年日政府成立专门委员会（药理学，神经药理学，神经病学，流行病学，统计学等专家64人）进行流行病等调查，弄清氯碘羟喹与SMON因果关系，致11000人受害、死亡数百人，最后制药企业赔偿1195亿日元。
　　4. 50年代初孕激素（黄体酮、安宫黄体酮）与女婴外生殖器男性化药害。 1950年美霍普金斯大学医院妇产科和内分泌（儿科）发现不少女婴、女童外生殖器男性化，医生以为是阴阳人。直到青春期时女性特征明显，手术探查发现，内分泌系统为女性。经流行病学调查发现，600多名畸形女婴的母亲在妊娠期均使用过孕激素保胎有关。
　　5. 60年代初美曲帕拉醇（三苯乙醇triparanol）降血脂药，致严重不良反应50代默利尔公司上市，到61年发现本品出现皮肤干燥，脱皮，脱发，乳房增大，阳蒌，有的出现白内障，白内障发生率1％，服药十万之众，白内障数千人。
　　6. 50年代初法国二碘二乙基锡（抗感染药）与中毒性脑炎综合证.270人中毒.110人死亡。
　　7. 其他几次药物不良反应事件：70年代末普拉洛尔（Practolol）致眼－皮肤－粘膜综合征；80年代替尼酸（ticyynafen）、佐美酸（zomepirac）从美国市场停销，苯恶洛芬（benoxaprofen），和吲哚美辛在英国停止出售，都由于导致严重不良反应，

　　（二）我国的药害事件
　　1.70年代～80年代温州市用四咪唑（Tetramizole）引发迟发性脑病
　　此病在温州市流行20多年，原因不明“脑炎”数百例，全国其他11个省市也报告了四咪唑和左旋米唑引起“脑炎”300多例，经调查引起迟发性脑炎发病率（4.58/百万）虽不算高，但可致残致死，1982年国家卫生部宣布淘汰四咪唑后“脑炎”发病率急剧下降。
　　2.90年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达180余万人 药物致耳聋占60％，约100万人并每年以2－4万递增。
　　原因主要是抗生素致聋，氨基甙素（包括庆大霉素，卡那霉素等）占80％。新霉素滴耳，冲洗伤口也可致耳聋，红霉素，万古霉素，多粘菌素β，阿斯匹林等均可发生耳毒性。

WHO专家调查 各国根据医疗条件不同，住院病人中药物不良反应发生率占10～20％。
国外报道 由药物不良反应而住院病人占住院病人0.3～5%,约有0.24～2.9％住院病人死亡是由于药物不良反应所致。
国内统计 1992年我国住院病人5222万人其中约有15万～260万人，由于药物不良反应而住院。
　　中国1988年开始试点药品不良反应监察工作
　　1995年元月1日正式实行药品不良反应监察报告制度。
　　[此外60年代我国“安眠酮”身体和精神信赖，双氢埃托菲在90年代初亦有类同不良反应 安眠酮停产这些年仍存在对其成瘾病人。这两种都已停产。]

　　三、药物不良反应的监察方法

自发呈报系统
医院集中监测系统
病例对照研究
前瞻性队列调查
记录联结系统
记录应用系统

　　（一）自发呈报系统（Spontaneous reporting system）
　　1.正式自发呈报监察
　　由国家或地区设立专门的药物不良反应登记处，成立有关药物不良反应专门委员会或监察中心，负责收集，整理分析自发呈报的ADR资料并反馈。特点是监察范围广，时间长。

　　美国FDA早已进行对上市药物监察工作，50年代末，美医学会已开始记录氯霉素致再障病例。1962年修改食品药物条例要求医药工业公司把ADR报告呈交FDA，从而促进了美国ADR监察工作的发展。

　　英国 "黄卡系统”（Yellow Card System）
　　1964年由药物安全委员会（The Committee on the Safety of Medicine, CSM）负责成立药品不良反应登记处，印发统一表格给医生，发现可疑的ADR就填写呈报。CSM自1964年以来共收集20万份Yellow Cards ，CSM每年进行总结，分析，以了解ADR发生情况，尤其对新药的ADR更为重视。随着每年资料积累，对药物ADR有了较全面了解。

　　澳大利亚 "蓝卡系统”（Blue Card System）
　　1963年成立药物评价委员会 负责对药物的安全性和有效性进行 评价。1964年统一印制表格为蓝色即“蓝卡系统”

　　WHO
　　1963年号召各国建立药物不良反应监察报告制度。设立相应机构并开展国际间交流。1970年世界性大会正式决定设立国际药品监察中心，目前已包括我国在内有52个成员国。该中心成立以来。每年收到报告数不断增加，1970年前年均1万份，1977年达2万份，1983年达7万份，1985年已积累45万份，这对加强药品管理，指导合理用药发挥重要作用。

　　2.非正式自发呈报监察
　　无正式登记处，也不设监察中心，大多由医生发现可疑的药物不良反应后向医药商或医药期刊杂志投稿特点是直接来自临床的报告，结论可靠，但延误时间较长。

　　（二）集中监察系统（Hospital intensive reporting system）
　　在一定时间，一定范围（某一地区，几个医院，或几个病房）内根据研究目的详细记录药物和药物不良反应的发生情况，即集中监察系统。
　　根据对象分：住院病人和门诊病人，是以病人为线索，了解用药及ADR情况。
　　研究目的：病人源性（patient-oriented）监察和药物源性（drug-oriented）监察是以药物为线索对某一种或几种药物的ADR的监察。

　　实例 波士顿药物监察协作计划
　　（Boston Collaborative Drug Surveillance Programme,BCDSP）
　　每份病例监察四方面内容：
　　入院记录：病人性别，年龄，民族，出生地，既往史(特别是ADR史)，家族史，吸烟，嗜酒，喝咖啡，红茶等嗜好。入院时必要实验 室检查，询问入院前一个月用药史，记录治疗理由，使用过药物名称，频度，疗程
　　服药开始和终止记录：正式调查表内容。
　　药物不良反应调查： 如发现可疑ADR，24h内由临床药理组进行调查，填写ADR表。详细记录不良反应的发生，发展和转归情况，（包括日期，发现表现形式，程度，类型，部位，持续时间ADR的最终制定，预后等）。
　　出院记录等四方面内容。

　　如：静注依地尼酸引起胃肠道出血；
　　　　苯妥因钠致血尿素氮增高；
　　　　水合氯醛增加华法令的活性；
　　　　肝素可使妇女尤其老年妇女出血倾向；
　　都是通过BCDSP监察而获得。

　　（三）病例对照研究（Case Control Studies）
　　在人群中患有拟研究的疾病患者组（病例组）同没患那种疾病的人群（对照组）进行比较，研究前者拥有假说因素是否成立。
　　在ADR中，拟研究的疾病为怀疑药物引起的不良反应，假说因素则是可疑药物。然后进行统计学处理，说明两组差异是否有显著性定义。本研究关键在于进行病例对照研究时，要有很好的设计和正确解释，以下几方面应加以注意：
　　(1)正确选定研究因素。调查是否成功，在于是否把真正病因包括进来，所以尽可能对所起作用因素多选几个。
　　(2)病例选择。诊断必须准确无误
　　(3)对照组的选择。常用配对法选择对照组，要考虑到均衡性，如年龄、性别、职业、习惯等一致性。
　　(4)资料收集。①直接索取，通过谈话，通讯手段直接对研究对象索得，②各种记录（病史卡，死亡登记）的利用。③计算机数据库的利用。来获得所需资料
　　(5)资料进行相关检验

　　方法：

药物 病例 对照 合计
 
＋ a b a+b
- c d c+d
合计 a+c b+d 
 

a/a+c与 b/b+d比较 p<0.05药物与疾病相关
a/a+b与 c/c+d比较 以推论相对危险性。
　　(6)结果的解释。以下情况存在、因果关系基本可以确定 ①相对危险性大②不同研究有相同发现。③有量效或时效关系。④与实验研究法一致。

　　（四）前瞻性队列研究法（Future Cohort Studies）
　　将样品分为两个组，一组暴露于某一药物，另一组为不暴露于该药物的患者，进行观察，验证其结果的差异，即不良事件的发生率或疗效。
优点：①可收集到所有的资料
　　　②病人随访可持续进行
　　　③可估计相对和绝对危险度
　　　④假设可产生，亦可得到检验。
缺点：①资料可能偏
　　　②易遗漏
　　　③假若不良反应发生率低时，为获行统计学检验病例数，就要扩大对象人群或延长时间有难度。
　　　④费用高。

　　实例：Jerri报告大型队列研究实例
　　离子型与非离子型造影剂在放射诊断中应用发生不良反应的对比
　　日本进行全国范围58所医院及148所附属医院两年中选择35万应用离子型与非离子型造影剂，按年龄、剂量及反应程度分层观察，结果离子型造影剂不良反应发生率为12.66％，非离子型造影剂不良反应发生率为3.13％，比值（odd Ratio）为0.22，可信限为0.22～0.23，P＜0.01，结论：非离子型造影剂价格虽高，因不良反应小，还是使用这类造影剂为好。

　　(五)记录联结系统（Recorded Linkage System）
　　通过一种独特方式把各种分散的信息（如出生、婚姻、住院史、处方、家族史等等）联结起来，可能会发现与药物有关的事件即记录联结系统，它是ADR监察的一种较好方法，计算机的应用，大大有利于这一系统的实施。建立专门系统，费用昂贵。

　　实例一 牛津记录联结研究
　　该研究始于1962年，用于药物不良反应监察是从1974年开始，用２年时间从每个人获得以下三方面资料：
　　(1)基本人口统计资料，如年龄、性别、民族等，来源于Oxford Comunity Health。 (2)70名开业医师签字处方的照相影印件，来源于Prescription Pricing Authority。(3)所有住院、生育、死亡等详细资料来源于原始的Oxford recorded research，诊断来源于诊断索引。通过身份证号码经计算机把每个人的记录联结起来，分析资料以显示药物与事件的关系。
通过分析揭示很多药物与疾病间的关系有显著性意义。Skegy用该法对安定与交通事故关系进行研究，结果发现，服镇静剂与交通事故间高度相关。还有如地高辛和腹泻，阿斯匹林与脑出血均存在统计学意义，以此形成假说，供进步研究。

　　实例二 处方事件监测（Prescription-Effect Monitoring,PEM）

　　英国是实行全民公费医疗，病人凭医师处方去药房取药，药房把处方交给政府的计价局（Prescription Pricing Authority,PPA），由PPA向药房付款。同时PPA根据药品调查中心（Drug Surveillance Research Unit,DSRU）的要求，挑出与药品有关的处方，DSRU将这些处方资料储存起来。如果在不良反应报告方面发现某药问题值得进一步调查时，就向曾开过该药处方的医师发出调查表，即Red clert Card （报警卡），主要内容：用药指征，病人的出生日期、性别、用药的开始日期，药物是否停用，用药后的任何事件及结果，停药后的任何事件等。
　　PEM正式开始于1982年，已对诸如雷尼替丁、吲哚美辛、地尔硫卓、依那普利等许多药物进行监察。目前监察所有上市的药物。收集上市后新药的所有处方，通常为一年，常规随访死亡者。Red Clert Card 由DSRU寄给开业医师，遇有严重或危及生命的不良反应事件应立即填卡并送回DSRU。
　　记录联结可以监测大量人群，可以计算不良反应发生率，避免回忆或访视时的主观偏差。

　　(六)记录应用（Recorded use）
　　在一定范围内通过记录使用研究药物的每个病人的所有有关资料，提供没有偏差性的抽样人群，从而了解ADR在不同人群（儿童、孕妇、老年等）的发生情况，计算ADR发生率，找出ADR的易发因素。澳大利亚把记录应用设计为药物上市后监察系统，补充已有“蓝卡系统”。

　　四、不良反应监测和存在问题
　　药物上市后，有待进一步进行的是对出现较少的药物不良反应验证和量分析工作：
　　·对迟现性药物不良反应的鉴定和量分析。
　　·对上市前试验中被排除的如儿童、老年人、孕妇等对象的药物效果和毒性评价。
　　·某些患有其他疾病或服用其他药物的病人的药效和毒性评价。
　　·药效与毒性跟其他药物作比较时的评价。
　　·对该药其他适应症（临床试验以外疾病）的评价等。

　　(一)药物不良反应监察研究(即流行病学研究)分类
　　广义上讲分四类：
　　1.在于直接发现不可预料性的药物不良反应，这类反应可通过实验来取得结果，但最好还是针对该药物进行队列法、病例对照法或自发呈报系统等方法进行研究。
Documenting of drug saqety（药物安全记录）跟第一类研究有关，但往往在强调了定量化而被忽视。安全性记录可以根据病人最近因严重的药物不良反应而停药，尚未能及时进行定量统计时，可先向中心提交报告。
　　2.对已预料到的或本应预料到的ADR即从该药物的药理作用，临床前药理试验，或上市前临床试验中可以预料的ADR，这类监察方法主要是定量化。要了解该药物ADR发生的情况如何。可采用实验研究、队列法等，不能用病例对照法。
　　如哌唑嗪（prazosin）首剂量昏厥这一不良反应，经队列法从10000份病例中，得到比例为0.1％，并建议首次用药宜在临睡前服用。
　　3.未能预料到的药物有益效果的研究 典型实例是阿匹司林在临床风湿性关节炎时发现了预防心肌梗死的效果。在狭义概念上虽不属不良反应但研究实质相同。
　　4.对预期有益效果进行实际检查 这个问题在药物流行病学中是一个新领域，应当明确的是，药物流行病学是以流行病学方法对上市后药物的所有益处和害处进行群体监测的一门新兴学科。值得注意的是，末来的药物不良反应监测工作范围可能还要扩大。
　　目前在药物流行病学中一个发展极快新领域卫生经济学原理研究药物使用的实质问题，就是从预防ADR发生来降低治疗成本，主要看重于防止不恰当，过量或治疗上不相容的药物合并使用引起的ADR。

　　（二）ADR监察中存在问题
　　1.迄今尚没有研究对非常用药罕见不良反应的有效可靠方法的开发。对确定所需样本的规模上也有困难。
　　2.对迟现性不良反应进行有效可靠监察困难更大。
　　3.如何筛选不良反应。
　　目前几乎所有的ADR都是有病例报告发表后才引起人们注意的，接受病例报告的有医药学杂志、制药厂商、监察中心等机构。大多数数据库和药物流行病学研究单位的病例对照监测系统是有能力筛选不良反应及探索其与药物接触之间关系。但必须注意到统计学对这些检验不可避免的假阴性误差，假设α=0.05，20次检验中必有一次属机率性，如α＜0.05，则筛选灵敏度要降低。
　　4.经费，人才问题。

五、国内外药物不良反应监察工作简介
　　英国的黄卡系统和“处方事件监测”系统
　　黄卡系统（Yellow Card Ststem）
　　自1961年“反应停”事件后，英国于1963年设立药品安全委员会。1964年以来实行ADR自发呈报制度即黄卡系统，采用黄色卡片以提高医务人员对ADR的警惕性。
　　黄卡发至全国医院及开业医师，以此作为药品上市后监测一种手段。药厂在法律上有义务将有关药物的任何不良反应上报CSM，对老药报严重的、罕见的不良反应，对新药要求报所有不良反应，对同时服用多种药无法确定何药为可疑药时，所有药都填上，并经专家评定，决定对报告取舍，有意义的报告储存电脑。重要的结论经小组委员会（Subcommittee）讨论，主席签字以“ADR专辑”通报全国。
　　黄卡优点
　　　　1.可使监测工作永久性地开展下去；
　　　　2.信息广泛且具代表性；
　　　　3.耗资少
　　缺点：
　　　　1.易受呈报者主观偏见影响，漏报严重。
　　　　2.不能提供用药总人数
　　　　3.不能代表真正的反应发生数，无法计算发生率。
　　如雌激素诱发血栓栓塞，心得宁引起眼－皮肤－粘膜病变都由此系统发现。

　　处方事件监测系统（Presxriptions Event Monitoring Sgstem,PEMS）
　　1977年由著名ADR专家In man 教授创立的，其方法为利用现有的处方体系，对服某种新药的病人予以分组，医生对同属一组病人的“事件”进行监护。将凡确认为不良反应的症状以及怀疑为不良反应的症状或因发现症状而到医院就诊等包含在“事件”之列。
　　有三项先决条件:(1)患者与医生保持密切联系，这样可减轻医生负担并避免诉讼(2)取得处方管理局的协助，得到处方签复印件，(3)财政来源。
　　ＰＥＭＳ可视为ＹＣＳ的补充和加强。

　　法国的ＡＤＲ监察
　　1.监察体系
　　70年代法国建立了医院ADR监测中心
　　84年5月25日 法国政府规定：凡有处方权的内科，产科，齿科等医师都应向地区监察中心（Centre Regional de Pharmacovigilance,ARPV）呈报ADR。
　　全法国共指定28个地区中心 设在大学的医学院，由药理部门或毒理中心合作。中心设一名主任，下面有200多名专兼职医师或药师。
　　中心起三方面作用：①收集ADR资料，②向医务界发送不良反应情况的报道和有关药物问题，③对发生的问题进行研究。
　　2.资料收集

ADR咨询电话      
定期巡视病房 → 发现ADR → 填写由（法国）国家卫生部下发给医师专门表格 → 地区中心
专科讨论      

　　输入、输出病例全部联网，还能用归因法（imputation）进行ADR评价并获得结论，每２个月送法卫生部和其它中心。
　　3.对医务界的服务
　　(1)电话咨询
　　(2)每年地区中心举行一次全国性药物不良反应会议，重点针对一个中心专题：如老年人用药和麻醉问题（1982,马赛），药物肝损害（1983,巴黎）。......
　　4.科研工作
　　

实验室方面 ADR任何问题（前瞻性、回顾性） 流行病学
临床方面 ADR机理
监察方法

　　5.ADR与药物关联的评价方法
　　法国所有中心使用的是法卫生部推荐的归因法，对呈报ADR病例进行评价。即对某一病例需要进行评价时先不考虑已有的药物与反应间的关系，而对该反应发生的病人所用全部药物都必须独立给予评价，所以某些药物可能具有相同，或许是最大的归因可能性；同时摄入的药物并不会彼此之间产生影响降低归因可能性（其他方法可能会引起降低），着重于检出新的不良反应，而不去验证已知的反应，或者合并用药时排除某药致因性。
　　6.获得成就
　　每年全法国28个地区中心约收6000～8000份ADR报告，平均可导致10～15次验证性研究，最后由卫生部作出决策。
　　法国ADR制度特点分地区性，ADR评价上具均等性，收效迅速。
　　每个中心都能与当地医师密切接触，这是大型中心难以做到。
　　不足：小规模中心太多，耗费大。

　　澳大利亚开展药物不良反应监察情况
　　澳大利亚1964年建立ADR自发呈报系统，并将ADR汇编成册，至今由国家卫生部出版４册，供医务人员参考。
　　1970年成立了由专家组成的药物不良反应咨询委员会（Adverse Drug Reaction Advisory Committee,ADRAC）处理全国有关ADR方面事宜。
　　医师、药师在日常诊治中如发现可疑的ADR时，通过电话，信件或蓝卡向ADRAC报告。ADRAC收到报告由医务官员（medical officer）阅读并作出评价，并按报告来源、累及系统、反应类型及药物与不良反应间的因果关系分类。
　　药物不良反应分为“肯定（certain）”、“很可能（probable）”、“可能（possible）”和“不象（unlike）”四种，并储于电脑中。
　　ADRAC要求呈报的可疑药物不良反应的内容：
　　1.所有新药的可疑不良反应
　　2.所有可疑的药物相互作用
　　3.明显影响病人治疗过程的可疑药物不良反应：
　　　　·死亡
　　　　·危及生命
　　　　·因药物不良反应而住院
　　　　·丧失劳动力
　　　　·增加调查和治疗费用
　　　　·分娩缺陷

　　WHO国际药品监察计划
　　(一)背景
　　1968年开始进行国际药品监督计划试点、参加国家有当时已建立国家ADR自发报告制度的10国。
　　1970年世界卫生大会设立永久性的WHO药品监测合作中心，现名“WHO国际药品监督合作中心”，地点设在瑞典的乌普萨拉，由3名药师、2名医学顾问、1名计算机程序员、1名秘书组成。

　　(二)ADR资料的来源及渠道
　　对WHO计划来说，不良反应是指为了预防、诊断、治疗人类疾病或改变人的生理功能，在正常用量下出现的不期望的有害反应。
　　由医务人员直接把ADR报告交给国家监察中心，大部分国家对具体病例报告的药品与不良反应间因果关系进行医学评价。

　　(三)向WHO药品监察计划提供报告
　　至今参加WHO国际药品监察合作计划国家有52个，国家的监测中心以报告表或磁盘方式向WHO中心报告病例，内容有四个方面：
　　(1)病例号和病人一般情况；
　　(2)不良反应的描述；
　　(3)用药的情况；
　　(4)背景资料及国家中心意见。

　　(四)WHO资料库的应用
　　WHO中心所收集到的资料为参加WHO合作计划的各个成员国家中心共享。WHO中心要求各成员国家中心每3个月向它报告ADR病例，该中心也是每3个月进行汇总、分类，并以不同的汇总材料反馈给各成员国家中心。
　　(五)WHO中心的其它工作
　　1.与某些成员国家中心合作，开展药物流行病学调查。
　　2.对病例报告较多的药品进行某些ADR追踪。
　　3.每年召开一次成员国家中心代表会议，总结交流工作经验，解决问题，讨论下一步协作。
　　比如1993年9月WHO和国际医学组织联合会（IOMS）在日内瓦的WHO总部召开了国际药品监察合作计划第16次国家中心代表会议和CIOMS第27届圆桌会议，中心议题都是关于上市后药品的安全性监测问题，当时我国卫生部应邀派人以观察员身份出席会议。

　　我国开展ADR监察情况简介
　　1984年上海医科大学药学院及临床药理研究所进行试点，先后在上海9所医院的选择性病房对1200名住院病人进行3个月～1年的ADR监察。
　　1985.5由中国药学会、中华医学会、中华护理学会等3个上海分会联合召开“上海市医院ADR监测专题讨论会”。以后几年中，上海华东、华山、儿科医院分别召开分科学术会，逐渐扩大、逐步网络化。
　　1987.12卫生部颁布“卫生部ADR监察试点工作方案” 指定上海、北京等10所医院于1988年开展ADR监察试点工作，89年召开ADR监察试点工作总结会。
　　1989.11成立卫生部ADR监察中心，首批参加监察单位有北京、上海、广东、哈尔滨、湖北、解放军总后卫生部等14个单位，1994年10月已发展26个省、市、自治区共66个医疗单位，并举行多次会议。
　　我国的ADR工作正逐步走向系统化、制度化、轨道化。

　　六、药物不良反应监察报告制度
　　1 我国ADR监察工作的程序

　　　　　　WHO国际药物监察合作计划
　　　　　　　　　　　↑
　　　　　　ADR病例报告药物管理措施报告
　　　　　　　　　　↓ ↑　　　　　　　　　　
行政管理措施←卫生部ADR监察中心←ADR报告评价推荐管理措施←ADR专家咨询委员会
　　　　　　　　　　↓ ↑
生产厂家...→ADR病例报告各种ADR信息←ADR文献资料
　　　　　　　　　　↓ ↑
　　　　　　　　省级ADR监察中心
　　　　　　　　　　　↑
　　　　　　　　　监察医院
　　　　　　　　　　　↑
　　　　　　　　医务工作者

　　　　　　　　图 ADR监察工作程序

　　2 药物不良反应监察报告的规定和要求
　　ADR报告的范围
　　被监察的药品 (1)主要指经卫生行政部门（国家药品监督管理局）审查、批准，由取得《药物生产许可证》和药品生产批准文号的企业所生产西药、中药、生物制品；(2)以及由取得《进口药品许可证》的企业所进口的药品。
　　中药汤剂 其药理活性成分复杂，组方变化大，炮制方法各异，更要注意监察，分析因果关系，并在报告中注明药物组分，炮制方法等。

　　ADR报告的内容
　　主要收集药品在预防、诊断、治疗疾病过程中，在正常用法用量下，出现与用药目的无关的有害反应。
　　(1)药物引起的各种类型过敏反应
　　(2)疑因药品引起的人体各系统、器官、组织的功能和形态方面的异常
　　(3)疑因药品引起的癌症、畸胎或致突变反应
　　(4)非麻醉药品致药物依赖性
　　(5)医生认为重要的或有价值的其它不良反应

　　ADR报告方式
　　ADR报告程度分轻度、中度、重度
　　　　轻度：指轻微反应或疾病，症状不发展，无需治疗。
　　　　中度：ADR症状明显，重要器官或系统有一定损伤，易恢复。
　　　　重度：重要脏器（心、肝、肾、脑、脊髓等）损害，致残、致畸、致癌、危及生命，可引起后遗症的ADR。门诊病人需住院，住院病人需延长住院期的ADR。
　　上市已达5年或5年以上的药品，只报告严重的、新的或致死的ADR。
　　上市不足5年的药品 各种可疑的ADR（包括轻度反应，说明书上已列入的）均需报告。

　　ADR报告的时间与反馈
　　医师
　　药师→发现可疑ADR→立即填ADR报告表→医疗单位定期汇总上报。
　　护师

　　发现疑因ADR致死病例，尽快报告卫生部ADR监察中心，以便卫生行政部门及时采取措施并通知医生们注意。
　　卫生部ADR监察中心将收集到的ADR病例分析统计，评定因果关系，并反馈给报告人。

　　3.ADR评价要点
　　(1)仔细询问病人用药史 ADR有潜伏期：
　　A型反应潜伏期，决定药品的药理作用
　　B型反应潜伏期，如属变态反应，其潜伏期取决于患者是否处于致敏状态：致敏状态下用药，反应可在数分钟至几小时之间发生。
　　(2)原有疾病引起并发症的可能性。
　　(3)遗传特征及药物过敏史。
　　(4)对原有疾病的诊断方法可能产生的影响。
　　(5)手术及其它治疗方法可能产生的后果。
　　(6)某些生活习惯（如吸烟等）引起反应的可能性。
　　(7)患者精神作用的可能性，本人及家族有无精神病史。
　　(8)ADR是由单种药所致，还是由药物相互作用引起。
　　(9)以上诸因素综合作用的可能性。

　　4.ADR因果关系评价原则 因果关系评价是ADR监察工作中非常重要的步骤。我国评价因果关系的5条原则：
　　(1)开始用药时间和可疑ADR出现的时间有无合理的先后关系：要有用药在前，ADR在后的关系，而且要看间隔长短是否合理。各种ADR的潜伏期长短不一，报告时尽可能明确，具体注明用药时间，ADR出现时间。
　　(2)可疑的ADR是否符合该药品已知的ADR类型：符合已知ADR类型，有助于确定因果关系；但是如果不符合也不可轻易否定，原因是许多药品ADR还没有被人们发现。
　　(3)所怀疑的ADR是否可以用患者的病理状况，并用药、合并疗法或曾用药，曾用疗法加以解释：许多ADR是由于药物相互作用或药物与其它疗法（如放射治疗等）的相互作用所致。报告时尽可能详细说明并用药，并用疗法、曾用药、曾用疗法情况。
　　(4)停药或降低剂量后，可疑ADR是否减轻或消失：特别是严重ADR以后，停药或降低剂量，ADR消失或减轻有利于因果关系的分析判断。
　　(5)再次接触可疑药品后是否再次出现同样反应：ADR再现可以肯定因果关系，不必再做给药试验，仔细询问患者的ADR既往史，也能了解到重要信息。
　　依以上因果关系判断5项基本原则，我国把因果关系分为5级：不可能、可疑、可能、很可能、肯定
　　判断标准表：

 1 2 3 4 5
 
肯定 ＋ ＋ － ＋ ＋
很可能 ＋ ＋ － ＋ ？
可能 ＋ ＋ ± ± ？
可疑 ＋ － ± ± ？
不可能 － － － － －
 

　　说明：＋肯定，－否定，±难以肯定或否定，？情况不明

　　5.ADR报告的填表要求
　　(1)必须使用卫生部ADR监察中心统一印制的“药物不良反应报告表”
　　(2)报告者按表说明，逐项如实填写，对不知道或不确实内容可空着。
　　(3)“不良反应的表现及过程”是表中最重要内容。对ADR发生的时间及表现尽可能明确具体填写，详细描述症状。
　　(4)医疗单位ADR监察机构及地区ADR中心对所报告病例进行评价后逐级上报至卫生部ADR监察中心。
　　6.保密制度 ADR是药品在正常用法用量情况下发生的，不属医疗事故。尽管如此，在ADR报告中涉及的患者，医师都必须严格保密，任何人不得将这些病例报告用于药品安全性监察以外的目的，不得作为医疗纠纷，医疗诉讼的根据。