静滴环磷酰胺出现剧烈头痛二例

　　例1：女，12岁。1997年7月出现面部红斑，日晒后加重，伴指端及足跟部红斑。查红细胞沉降率(ESR) 35 mm/1 h。ANA 1∶640，抗ds-DNA 1∶40，抗SSA 1∶64，RF 1∶32。AcL阴性。CH50＜40 U/ml(50～100 U/ml)，C3 500 mg/L(850～1 930 mg/L)。诊为系统性红斑狼疮。服强的松40 mg/d，氯喹0.25 g/d。1个月后病情平稳，强的松逐渐减量。氯喹服用4个月后面部又出现红斑而停用，改硫唑嘌呤0.1 g/d，4个月。因反复面部红斑不褪，伴双手掌血管炎，停硫唑嘌呤，用环磷酰胺治疗，首次0.6 g静滴后约3 h出现头痛欲裂，伴发热38 ℃，无恶心、呕吐及神志异常，口服止痛药无缓解，次日头痛减轻，疑狼疮脑病，行甲基强的松龙0.8 g冲击3 d，腰穿检查：颅压180 mm H2O，脑脊液蛋白定性阴性，白细胞5个/μl。脑脊液糖2.8 mmol/L，蛋白0.4 mmol/L，氯化物128 mmol/L。细菌培养阴性，未找到结核杆菌，墨汁染色未查到隐球菌。头颅CT无异常。复查ANA 1∶320，抗ds-DNA阴性，CH50、C3正常范围，血、尿常规正常，不支持狼疮脑病和感染。试用环磷酰胺0.2 g静注未出现头痛，两周后试将环磷酰胺加至0.4 g静注，再次出现头痛，症状同前。而减至0.2 g静注后头痛减轻。至累积用量2.8 g时，改环磷酰胺0.1 g/d口服，连用20 d后又有轻度头痛，但面部、双手皮疹减退。考虑患者经济困难且环磷酰胺疗效较好，因此坚持用药共1年，病情平稳，一直上学。

　　例2：女，52岁。1997年10月因双手、双腕、双肘、双肩关节肿痛，口腔溃疡，脱发2个月就诊。查ANA 1∶640，抗ds-DNA 1∶160。抗SSA 1∶64，抗SSB 1∶64，RF 1∶64。血白细胞3.5×109/L，血红蛋白90 g/L，PLT 115×109/L。尿蛋白1 g/L，红细胞200/μl。CH50 47 U/ml，C3 518 mg/L，诊为系统性红斑狼疮。服强的松50 mg/d，环磷酰胺0.2 g隔日口服，1个月后病情好转不明显，改环磷酰胺0.8 g静脉点滴，约3 h后出现头部胀痛，难忍，烦躁不安，夜间不能入睡，伴恶心，但无呕吐、发热，次日头痛好转。脑脊液检查：颅压170 mm H2O，常规和生化正常，细菌培养阴性，未找到结核杆菌，墨汁染色查隐球菌阴性，头颅CT无异常，除外狼疮脑病和感染，考虑与环磷酰胺有关，将环磷酰胺改为0.4 g静注，仍有头痛，但能忍受，至环磷酰胺累积3.8 g后将强的松逐渐减量，病情日趋稳定，复查ANA 1∶160，抗ds-DNA阴性，补体正常，血尿常规正常。环磷酰胺用至7.8 g后病情平稳停用，改口服甲氨蝶呤每周10 mg。

　　讨论：头痛是系统性红斑狼疮患者在病程中常见的主诉，原因有：①狼疮脑病：常有脑脊液和头颅CT改变，以及全身狼疮活动的表现，免疫检查有抗ds-DNA滴度增高，补体降低。②继发颅内感染：多有脑脊液异常，如白细胞增多等。③紧张性或肌收缩性头痛：往往和头部姿势或精神心理因素有关。④器质性病变：如高血压、颅内高压、尿毒症等。⑤药物所致：一般依据临床表现、免疫指标、脑脊液和头颅CT等检查可除外狼疮脑病以及颅内感染等因素。本文报告2例头痛均在应用环磷酰胺后，且停药后好转，重复使用再次出现，故考虑环磷酰胺所致。环磷酰胺属于烷化剂，有较强的免疫抑制作用，主要作用于细胞周期G2期，从而使细胞不能进行正常的有丝分裂。其烷化活力必须在体内经肝微粒体混合功能氧化酶作用才能产生。长期应用环磷酰胺其本身就可诱导酶活性，使环磷酰胺活性代谢物增高，血浆半衰期延长，从而细胞毒性增加。环磷酰胺能少量通过血脑屏障。本文报道的2例患者在用药3 h后明显头痛，与环磷酰胺在体内代谢速率相同。环磷酰胺常见副作用有：骨髓抑制、胃肠道反应、出血性膀胱炎、尿路刺激征及排尿困难，肝损害、脱发、皮肤色素沉着、致癌等，而其引起剧烈头痛尚未见报道，其确切机制尚不清楚。