蛛网膜下腔和皮下注射吗啡联合给药的药效模型

　　鼠蛛网膜下腔和脑室内同时注射吗啡可产生协同效应［1］。然而临床上脑室内注药是不可能的。因此，本实验目的是观察鼠蛛网膜下腔和皮下吗啡联合给药的药效模式。

　　资料和方法

　　雄性SD大鼠，体重300～350mg，氟烷麻醉下经小脑延髓池的寰枕膜置入蛛网膜下腔PE10导管，使尖端恰位于L3～5水平。用辐射热刺激诱发鼠后腿撤退试验测定痛阈：将鼠置于2mm厚的玻璃平板上，平板下方是一可移动的支架，上安装50W、8V的聚焦灯泡，电流强度为5.5A。测试时，将光点对准鼠爪蹼，接通灯泡电源，机器即自动计时，当鼠爪因痛而抬起时，机器自动截断电流并停止计时。分别给予单独皮下(SC)、蛛网膜下腔(IT)、以及1∶2、1∶1、2∶1的比例皮下和蛛网膜下腔联合(SC＋IT)注射吗啡。药物的效应以最大可能效应的百分比(%MPE)表示，即：%MPE＝(用药后撤退时间－基础撤退时间)／(截止时间－基础撤退时间)×100，其中截止时间为基础撤退时间的三倍，本实验为15秒。

　　各组剂量-效应曲线间差异用线性回归的方差检验，P＜0.05为差异有显著性意义。采用等效线图分析法分析SC和IT吗啡的相互作用模式。

　　结　果

　　SC吗啡(3～8mg.kg－1)及IT吗啡(1～10μg)均剂量依赖性地提高鼠痛阈。三种比例的联合给药除产生剂量依赖性的痛阈提高外，剂量-效应曲线的斜率均显著大于单独给药的曲线斜率，并以IT∶SC为1∶2的给药方式斜率最大(F＝20.72，P＜0.001)。等效线图显示联合给药的ED50均位于理论推测的叠加效应线的左侧，提示联合给药产生超叠加效应即协同效应。

　　讨　论

　　在脊髓背角和高位中枢存在广泛的阿片敏感区域。脑室内和蛛网膜下腔同时注入特异性阿片受体激动剂，既可产生协同作用，又有拮抗效应，结果取决于所用的受体亚型和剂量，因此认为在脊髓上和脊髓水平之间存在一个下行性痛觉控制机制［2］。鼠皮下给药，药物吸收入体循环后，主要通过脊髓上中枢起作用［3］，因此本实验结果最大可能是脊髓上中枢和脊髓水平的联合作用。

　　等效线图是一种直观、方便的坐标轴图，已被广泛用于二种药物相互作用的药效学研究［4］。具体方法是：在横、纵坐标上分别标出单独给药的等效剂量(如ED50)，连接2个ED50坐标点成一直线，即为叠加效应线。如联合给药达等效的剂量(联合给药的ED50)恰落在此直线上，联合效应为叠加效应；落在线的左侧，为超叠加效应(即协同效应)；落在线的右侧，则为拮抗效应。本实验三种比例联合给药的ED50均落在叠加效应线的左侧。结合剂量-效应曲线的统计学分析，可以认为皮下和蛛网膜下腔吗啡的联合作用为超叠加效应，即协同效应，且协同效应的强弱受皮下给药影响更大。其临床意义在于：采用体循环给药方式可能增强脊髓阿片的镇痛效应，从而减少副作用。

　　参考文献

　　1　Roerig SC，Fujimoto JM．Multiplicative interaction between intrathecally and intracerebroventricularly administered mu opioid agonists for antinociception in mice．J Pharmacol Exp Ther，1989，249：762-768．

　　2　Miaskowski C，Taiwo YO，Lavine JD．Antinociception produced by receptor se-

　　lective opioids．Modulation of supraspin-

　　al antinociceptive effects by spinal opioids．Brain Res，1993，618：87-94.

　　3　Pasternak GW．Pharmacological mechanisms of opioid analgesics．Clin neuropharmacol，1993，16：1-18.

　　4　Tallarida RJ，Porreca F，Cowan A，Statistical analysis of drug-drug and site-site interactions with isobolograms．Life Sci，1989，45：947-961.