心内直视手术中急性血液稀释对大剂量芬太尼药代动力学的影响

　　【摘要】　目的　研究心内直视手术中急性血液稀释自体输血对大剂量芬太尼药代动力学的影响。方法　随机选择二尖瓣置换术患者20例, 分为急性血液稀释组和对照组, 每组各10例。芬太尼60μg/kg一次静脉注射后均抽取24小时桡动脉血标本。应用GC-MS检测血浆芬太尼浓度, 3P87软件包计算药代动力学参数。结果　芬太尼药代动力学符合开放性三室模型,在急性血液稀释自体输血组比对照组其t1/2α和t1/2β分别延长6倍和2倍(P＜0.01)。 Vc和Vd分别增加1.5倍和2.5倍,两组的Cl没有明显差异(P＞0.05)。结论　 心内直视手术中急性血液稀释对大剂量芬太尼药代动力有明显的影响，分布容积增大，排除时间延长。

Effects of acute normovolemic hemodilution on pharmacokinetics of high-dose fentanyl in open heart surgery

XU Kaizhi, YUE Jingling, HU Xiaoqin.

　　Department of Anesthesiology, Affiliated Hospital of North China Coal Medical College,Tangshan 063000

　　【Abstract】　Objective　To study the effects of acute normovolemic hemodilution on the pharmacokinetics of high-dose fentanyl undergoing open heart surgery.Methods　 Twenty patients scheduled for elective MVR were randomly allocated to undergoing acute hemodilution (n=10) or not receiving it as control(n=10). Blood samples from radial artery following a bolus injection of fentanyl 60μg/kg were collected to determine the plasma fentanyl concentration by gas chromatography-mass spectrum method. The pharmacokinetic parameters were calculated with 3P87 computer program. Results　Pharmacokinetics of fentanyl could be described by triexponential equation corresponding to a three-compartment open model. As compared with the control values,the plasma fentanyl concentrations decreased markedly t1/2β prolonged significantly (440.6min vs 213.7min,P＜0.01), Vc, Vd and t1/2α increased by 1.5, 2.5 and 6 times respectively (P＜0.05-0.01) in the hemodilution patients . In contrast, Cl was similar between the two groups (P＞0.05). Conclusion Acute normovolemic hemodilution in open heart surgery can influence the pharmcokinetics of fentanyl through increasing the volume of distribution and prolonging the elimination.

　　【Key Words】　Fentanyl　　Pharmacokinetics　　Hemodilution

　　急性血液稀释自体输血在外科手术中应用非常普遍,具有节约血源、减少并发症和易于推广应用的优点［1］ 。 但由于急性血液稀释所引起的血液流变学特性的改变,有可能对芬太尼的药代动力学产生影响。为此，本研究在以往不同类型心内直视手术大剂量芬太尼药代动力学研究的基础上［2-5］ ,拟观察急性血液稀释对大剂量芬太尼药代动力学的影响,期望能为临床麻醉中合理应用芬太尼提供参考资料。

　　资料与方法

　　20例NYHAⅡ～Ⅲ级择期行二尖瓣置换术的患者,男、女各10例,年龄20～68岁,体重42～72kg，随机分为急性血液稀释组和对照组，每组10例，麻醉前30分钟肌注吗啡10mg、 东莨菪碱0.3mg。麻醉前经桡动脉置管连续监测动脉压,大隐静脉插入18G套管针供输液用；麻醉后锁骨下静脉穿刺置管监测中心静脉压(CVP)。采用地西泮(0.2～0.3mg/kg静脉注射后,将芬太尼60μg/kg、泮库溴铵0.2mg/kg 静脉注射。气管内插管后机械呼吸,维持PETCO2 在35～40mmHg(4.67～5.33kPa)。吸入0.5%～2.0%安氟醚维持麻醉。术中连续监测心电图(ECG)、SpO2 、MAP、CVP、鼻咽温度、 直肠温度及安氟醚浓度等。

　　血液稀释方法 麻醉平稳后经大隐静脉匀速输入复方电解质溶液,然后从桡动脉或中心静脉放血贮于含有ACD保养液的贮血袋中, 放血速度为20～30ml/min,总放血量为10～12ml/kg,在20分钟内放血结束。输液量按放血量的2～2.5倍计算, 在MAP、CVP、ECG及SpO2 的严密监测下,放血与输液同步进行,直至Hct降至25%～30%。输液种类有: 复方乳酸钠林格氏液、复方乳酸钠山梨醇液和等。先输晶体液,后输胶体液,放血量与输入胶体之比为1∶1。放血前后检查血气、Hb、Hct、电解质,观察末梢循环状况,并记录尿量。采血后标明患者姓名、住院号、手术间号和贮血袋的先后顺序,置4℃冰箱保存,体外循环结束后回输。

　　体外循环方法 用西京-90型鼓泡式氧合器, 乳酸钠林格氏液20～30ml/kg及聚明胶肽500ml预充。转流期间Hct维持在20%～25%, 泵流量1.8～2.4L.min-1.m-2, 鼻咽温度28℃～30℃,直肠温度30℃～32℃。

　　血药浓度测定　在注射芬太尼前及注射后1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、45、60、90、120、180分钟,及以后每隔3小时抽取一次桡动脉血标本直至用药后24小时。每时点取血浆3ml,-20℃低温保存待测。芬太尼测定采用气相色谱-质谱法［6］ 。

　　药代动力学参数计算及统计学处理 将每例患者的采血时间与对应的芬太尼浓度输入计算机,经F检验和AIC值选定房室模型,用3P87药代动力学程序和标准公式计算出药代动力学参数(P、A、B、π、α、β、k10、k21、k31、t1/2π、t1/2α、t1/2β、Vc、Vd、Cl、AUC)。数据均用x±s表示,采用t-检验和直线回归分析进行统计学处理,P＜0.05为差异有显著性意义。

　　结　果

　　两组患者的年龄、身高、体重和体表面积之间均无显著差别(P＞0.05)。在整个观察过程中血液动力学稳定。

　　注射芬太尼后, 急性血液稀释组和对照组的血药浓度均立刻达到高峰(199.6±34.2ng/ml vs 187.8±46.4ng/ml, P＞0.05),血浆芬太尼浓度-时间的关系均按三项指数方程下降,药代动力学参数B、β、t1/2α、t1/2β、Vc、Vd 两组间均有显著性差别(P＜0.05～0.01), 而P、A、π、α、k10、k21、k31、t1/2π、Cl等两组间无显著性差别(P＞0.05), t1/2α在急性血液稀释组比对照组延长近6倍, t1/2β延长2倍, Vc增加1.5倍, Vd增加近2.5倍, 见表1。用直线回归分析,年龄、体重、身高等与主要药代动力学参数间没有相关性(P＞0.05)。

　　表1　急性血液稀释组与对照组药代动力学参数(每组10例,±s)

　　　参数 　　对照组 急性血液稀释组 P值
P(ng.ml-1) 320.58±117.51 299.23±254.50 ＞0.05
A(ng.ml-1 ) 　68.06±15.42 75.43±51.64 ＞0.05
B(ng.ml-1 ) 　10.81±1.01 　　6.25±2.14 ＜0.01
π(min-1 ) 0.9999±0.3446 1.0913±0.6031 ＞0.05
α(min-1 ) 0.0915±0.0155 0.1076±0.0505 ＞0.05
β(min-1 ) 0.0033±0.0002 0.0020±0.0007 ＜0.01
k10(min-1 ) 0.1919±0.0232 0.0871±0.0639 ＞0.05
k21(min-1 ) 0.2641±0.1287 0.4476±0.4661 ＞0.05
k31(min-1 ) 0.0124±0.0023 0.0081±0.0031 ＞0.05
t1/2π(min) 　0.69±0.65 　0.95±0.81 ＞0.05
t1/2α(min) 　7.57±5.91 　44.13±18.80 ＜0.01
t1/2β(min) 213.73±148.85 440.55±231.32 ＜0.01
Vc(L) 　9.477±2.321 14.135±4.850 ＜0.05
Vd(L.kg-1 ) 　4.187±1.045 10.450±3.153 ＜0.01
Cl(ml.kg-1.min-1 ) 15.255±5.117 14.150±3.251 ＞0.05
AUC(ng.ml-1.min) 4344.37±1341.03 4476.38±1225.75 ＞0.05

　　注:P、A、B为常数,π、α、β、k10、k21、k31为速率常数

　　讨　论

　　本研究表明,在心内直视手术中两组患者芬太尼的药代动力学均符合开放性三室模型,但药代动力学参数差别较大,尤其在急性血液稀释时Vc和Vd增大,t1/2β明显延长,其原因可能为急性血液稀释通过降低Hct和血浆蛋白浓度使血液粘滞度下降,血流阻力降低,组织灌注改善,尿量增加,循环血量再分布;急性血液稀释时血浆胶体渗透压下降,血管外容积增大,导致Vd增加,t1/2β延长。与以往研究［7］不同的是t1/2α在急性血液稀释时比对照组延长近6倍,可能与放血时快速输入晶体液和胶体液扰乱了芬太尼在体内的正常分布有关,至于其临床意义有待进一步探讨。

　　循环血量和细胞外液明显减少,回输自体血其血浆含有的芬太尼对其药代动力学影响较小有关。在体外循环后,由于t1/2β延长其芬太尼的排除在短时间内并不降至阈浓度以下,所以在大剂量应用芬太尼后可产生较长效的作用。手术后由于组织的血流灌注逐渐得到改善,使贮存在组织内的芬太尼也逐渐释放出来,造成血药浓度的再次升高。由于芬太尼在体内作用的持久性及手术后患者受不到任何刺激,其残余低浓度芬太尼的呼吸抑制作用将变得较为明显,在临床麻醉和术后的呼吸管理中应予以注意。

　　(本研究得到中国医学科学院整形外科医院薛富善教授的协助在此表示衷心地感谢)

　　华北煤炭医学院青年科学基金课题:95-024

　　参考文献

　　1　胡小琴,孙红,祝青璇,等.自体输血在体外循环手术的应用.中华心胸血管外科杂志,1990,6S:56.

　　2　徐凯智,胡小琴.芬太尼在不同先天性心脏病小儿的药代动力学研究.中华麻醉学杂志,1998,18:263-265.

　　3　徐凯智,胡小琴.心内直视手术中大剂量芬太尼的药代动力学研究.中国循环杂志, 1998,13:32-34.

　　4　徐凯智,胡小琴.法乐氏四联症患儿大剂量芬太尼麻醉的药代动力学研究.华北煤炭医学院学报,1996,11:13-16.

　　5　徐凯智,胡小琴.心脏瓣膜置换术大剂量芬太尼麻醉的药代动力学研究.中华麻醉学杂志,1996,16:51-54.

　　6　徐凯智,胡小琴,段宏瑾,等.气相色谱-质谱检测血浆芬太尼浓度.西北药学杂志,1997,12:243-244.

　　7　McMlain DA, Hug CC Jr. Fentanyl pharmacokinetics in man. Anesthesiology,1979,51：s29.