瑞芬太尼的临床研究进展

    摘要 瑞芬太尼是一种新型的阿片μ受体激动剂。它起效快，作用时间短、消除快且不依赖肝肾功能，麻醉后苏醒迅速，因而特别适用于门诊和神经外科，可能还有心脏和肝功能不全等病人手术的麻醉，但术后镇痛作用短暂。

　　关键词 瑞芬太尼；临床

　　瑞芬太尼（remifentanil,REM）是一种新型的μ受体激动剂，主要经血液和组织中非特异性酯酶水解代谢，作用时间短，消除快，消除半衰期3-10min，清除率约为40ml·kg-1·min-1[1],其效价强比阿芬太尼（alfentanil，A）大5-10倍[2]。REM独特的药理学特点，应用于临床麻醉显示出突出的优点，被誉为二十一世纪的阿片类镇痛药。

  　1 REM门诊手术中的应用

　　随着门诊手术范围的拓展，业务量的增大，麻醉医师必须探索安全、高效、苏醒迅速、后遗症少的麻醉方法和药物。REM具有作用时间短、术后苏醒迅速等优点，特别短适用于门诊手术。

　　1.1 REM与异丙酚的复合应用

　　异丙酚（propofol,P）是速效、短效的静脉全麻药，用于门诊手术麻醉时苏醒迅速。Beverly等以双盲法进行了P复合阿片类镇痛药REM与A的对比研究。223例内窥镜检查术病人，气管内插管全麻，合部静注P2mg·kg-1后，以150μg·kg-1·min-1的速率输注。然后REM组静注REM1μg·kg-1·后以0.5μg·kg-1·min-1的速率输注；A组静注A20μg·kg-1后以2μg·kg-1·min-1的速率输注。结果表明，REM比A能更好地保持术中血流动力学稳定，但是REM组术后需要追加镇痛药的病人比A组明显增多（87%vs65%,P＜0.01）。提示REM复合异丙酚静脉全麻要及早进行术后镇痛。REM组的术后恶心发生率为44%，A组为53%（P＜0.01）；呕吐发生率在REM组为21%，A组为29%（P＜0.01）。

　　1.2 REM与咪唑安定（midazolam,M） 的复合应用

　　Jhaveri等[4]报告REM引起意识消失的ED50为12μg·kg-1，EC50为53.8μg·L-1。在该剂量下，呼吸抑制、胸壁肌肉僵硬等副反应发生率明显增多。在门诊术非气管插管麻醉下，Martin等[5]认为低剂量的REM复合M2mg能达到满意的镇痛、镇静。在对REM和REM复合M的对比研究中，保持术中满意的REM平均注射速率在REM组和REM+M组分别是（0.12±0.05）μg·kg-1·min-1和(0.07±0.03)μg·kg-1·min-1；REM组警觉/镇静（OAA/S）评分明显高于REM+M组（P＜0.01），而REM+M组血压和呼吸频率比REM低（P＜0.01）。另据报告，在呼吸抑制方面，REM复合M比芬太尼复合M明显减少轻[6]。

　　1.3 REM复合吸入N2O-O2用于小儿门诊手术麻醉

　　REM药代动力学特点在2-12岁儿童与成人相同[7]。Dershwiz等[8]研究表明在成人REM消除手术反应的ED50为0.52μg·kg-1·min-1(95%可信区间为0.16-0.88μg·kg-1·min-1)。Peter等[9]在静注REM1μg·kg-1后，以μg·kg-1·min-速率连续输注，复合吸入N2O-O2用于不儿斜视矫正术的麻醉，同时与A复合吸入N2O-O2进行对比，发现A组呼吸抑制严重，有4例在PetCO2已超过10kPa，肌力恢复正常后仍无自主呼吸，而REM组无类似情况；A组手术后低氧血症发生率明显高于REM组（P＜0.01）。在到达麻醉后监护病房（PACU）后的5、10、15和60min时，REM组疼痛不适评分比A组高，REM组25%的病人最追加镇痛药，而A组只有5%。

　　2 REM在神经外科手术麻醉中的应用

　　神经外科的手术刺激经常发生变化，麻醉深度也应不断调整，同时也要求手术结束后病人能从麻醉状态迅速苏醒，以便外科医师及早进行术后评分。REM作用时间短、代谢快，病人术后苏醒迅速。但是停止用药后，REM的镇前作用迅速消失。由于疼痛刺激，病人血压上升。Guy[10]发现REM复合吸入N2O-O2的麻醉苏醒期，许多病人不得不应用降压药。

　　REM可对颅内压（ICP）产生一定的影响。在颅内顺应性正常的狗的实验中，在异氟醚-N2O-O2麻醉下，REM可引起ICP下降，同时也降低脑电活动和脑血流[1]。Warner等[12]发现在颅内占位性病变的病人在异氟醚-N2O-O2麻醉下，复合REM1.0μg·kg-1与A10、20μg·kg-1对比，MAP和颅内灌注压（CCP）明显下降（P＜0.01）,但是ICP无变化。

　　3 REM用于术后镇痛

　　在REM复合P的静脉全麻中，术后苏醒迅速，REM作用消失快，术后疼痛发生早。目前多采用降低REM注射速率或术后即刻注射长效阿片类药物进行术后镇痛。Bowdle等[13]研究REM用于术后镇痛的有效剂量是0.05-0.15μg·kg-1·min-1。但是呼吸抑制或呼吸暂停发生率高达29%。此时血药浓度剧增，很容易达到峰效应，造成严重的呼吸抑制。Yarmush等[14]认为术后气管拔管后应即刻应用REM0.05-0.23μg·kg-1·min-1,镇痛不足时，以0.025μg·kg-1·min-1的剂量递增；吗啡（Morphin,M）组术中M0.15mg·kg-1静注。REM组与M组相比，术后苏醒时间相同，呼吸抑制发生率高（14%vs16%）。因此，REM静脉输注用于术后镇痛时要进行严密的呼吸监测。关于椎管内注射REM的研究，Buerkle等[15]报告大鼠鞘骨注射REM、M、A的ED50分别是0.7、12.0、16.3μg·kg-1；作用时间M＞A＞REM.至于鞘内或硬膜外注射REM用于术后镇痛的研究还未见报告。

　　4 体外循环下肺对REM的摄取

　　体外循环五肺对阿片类药物有大量摄取，待循环开放、肺能气/血流比例得到恢复后，肺又将阿片类药物释放到循环中去形成第二次峰值。肺对阿片类药物的摄取其pKa的增大而增多。芬太尼、哌替啶、苏芬太尼、M、A的pKa分别是8.4、8.5、8.5、7.9、6.5[16]，而REM的pKa是7.07[17]。Duthie等[16]报告在体外循环前、后应用REM1.0-2.0μg·kg-1·min-1几乎引起肺对REM的摄取，肺不是REM快速水解代谢的器官。但是REM消除率随心输出量和输送氧量的增加而增加。

　　5 REM用于肝功能不全病人手术的麻醉

　　REM主要通过血液或组织酯酶快速水解代谢，其代谢产物GI90291的活性只有REM的1/4600[19]，REM的消除不受肝、肾功能的影响。一般来说，REM用于肝功能不全病人的麻醉应是安全的。Dershwitz等[20]研究发现的慢性、重症肝病患者与健康志愿者，REM的药代动力学没有差异，但是肝功能不全病人对REM引起的呼吸抑制作用更加敏感。REM陈有呼吸抑制的副作用外，还可引起术中低血压、心动过缓、胸壁肌肉僵硬等，究竟会给肝功能不全病人带来什么影响还有待进一步研究。