关于胰岛β细胞胰岛素分泌功能评估的一点意见

　　【编者按】　如何正确评估胰岛β细胞分泌功能是一个临床上极为重要的问题。本刊上期述评中邓尚平教授提出了应该重视在检测IRI时，在不同人群中(如NGT、IGT及DM病人)存在着很大的胰岛素原干扰。他建议为正确反映胰岛β细胞分泌功能最好采用测定特异性胰岛素或C肽。文章发表后，收到了李光伟教授的“一点意见”(详见本文)，他特别强调要注意调整胰岛素抵抗影响的问题，认为“不如此会得出错误结果”。这些都是值得重视的看法。大家能热烈地表达自己的学术见解，这本身是一种值得欢迎的好现象。正确评估胰岛β细胞功能看来很多医师都有自己的经验和观点，本着百家争鸣的原则，我们欢迎大家从不同角度一起参加讨论，使正确评估胰岛β细胞分泌功能能够有一个比较深入全面的看法。

　　β细胞胰岛素(INS)分泌功能对糖尿病(DM)诊断、分型、治疗和预后估计甚至预测高危人群将来是否发生糖尿病均有重要参考价值，其评估不仅受临床医师也受研究者重视。胰岛素钳及微小模型(即FSIVGTT)技术是评估β细胞功能的可靠方法，但需取血数十次，昂贵费时大大限制了它们的实际应用。多年来常以糖负荷或药物刺激后的胰岛素分泌水平、曲线形态或胰岛素、血糖(PG)比值〔胰岛素分泌指数INS/PG，20×FINS/(FPG-3.5)或ΔINS/ΔPG〕来评估机体的β细胞胰岛素分泌功能。在长期的实践中人们确信如果使用得当，这些指数有相当的参考价值。但　也发现使用不得当会出　现误判。以著名的Homa Model中的20×FINS/(FPG-3.5)为例，Haffner已经证明直接以此公式判定的墨西哥裔美国人糖耐量低减(IGT)人群的β细胞功能比正常糖耐量(NGT)还要好(298.3及257.4，P＜0.001)，而实际上在IGT人群β细胞功能损害十分明显，有些已接近初诊糖尿病。只有调整胰岛素抵抗的影响后才能较为客观地揭示此人群β细胞功能受损的本来面目(NGT，IGT人群分别为252.6及275.6，P＜0.001)。原因很简单，胰岛素分泌水平受胰岛素抵抗和β细胞功能的双重影响。轻度胰岛素抵抗即可引起较大幅度胰岛素分泌以维持血糖不升高或仅轻度升高。IGT者常有胰岛素抵抗，胰岛素水平高于NGT较多，血糖仅轻度升高，其INS/PG，20×FINS/(FPG-3.5)，ΔINS/ΔPG值高于NGT是预料之中的，但这种影响却掩盖了该人群以这些比值评估的β细胞功能受损程度，所以出现上述“IGT者β细胞功能好于NGT”的怪现象。因此专家们强调应用这些公式评估β细胞功能时必须调整胰岛素抵抗的影响，不如此会得出错误结果。这样使用之后在DM流行病研究中应用取得了不少重要结论。以OGTT胰岛素曲线下面积判定β细胞功能也会出现类似情况。只有在胰岛素抵抗水平相当的人群，“胰岛素曲线下面积”才对评估β细胞功能有参考价值，如临床医师在2型DM人群中所做的那样。

　　但由于胰岛素放免测定的可比性较差，使各实验室结果比较较为困难，实验室测定误差及与胰岛素原(proinsulin,简称PI)的交叉反应均不能满意地解释多次测定的差异。因此，美国糖尿病学会最近又建议各实验室测定结果与同一参考系做线性回归，使胰岛素测定标准化以改善和保证涉及胰岛素水平的研究质量。

　　特异性胰岛素(简称I)及胰岛素原测定的开展进一步开阔了人们的视野，在这一方面又提出了新的问题。一些作者发现，RIA测定的胰岛素(简称IRI)中有一部分并非是胰岛素而是PI。因此人们怀疑以IRI测定的胰岛素(包括由此推算的胰岛素敏感性及β细胞功能)的临床应用价值是理所当然的。于是学者们在研究中通过对研究对象的限定，以尽可能减少PI的干扰(如在NGT，IGT中PI仅占总IRI的7～10%，远远低于DM中的28%)。若在同一研究中仅包括NGT和IGT和不包括DM病人，则可很大程度上排除PI对胰岛素敏感性计算的干扰。关于以PI/IRI，PI/I，PI/C肽等测定β细胞功能的可能性，有人认为这类比值高可能显示β细胞功能差，但一些资料已显示出这类指标的缺点。Haffner等多达600例的资料中，空腹PI/IRI，在NGT，IGT，DM人群分别为6.8%，9.9%及28.1%，显示NGT≈IGT＜DM。但OGTT 2小时PI/IRI分别为8.5%，9.1%及2.6%，显示NGT=IGT＞DM。应当说，糖负荷后更加暴露β细胞胰岛素分泌功能的缺陷，但该文糖负荷后PI在NGT，IGT，DM分别上升4倍(7.9:33.3)，5倍(13.8:67.4)及下降80%(55.0:10.6)，从IGT→DM反明显下降，后者仅为IGT的1/6，NGT的1/3，结果糖尿病组PI/IRI总比值也减少，这与空腹状态下该比值从NGT-IGT-DM逐渐升高的情况完全相反。故以PI或PI/IRI比值测定β细胞胰岛素分泌功能也并非如想象的那么简单。无论PI还是PI/IRI均不能有效判定从NGT→DM过渡时β细胞胰岛素分泌功能的变化。不成比例的(PI/IRI)高PI血症见于2型DM病人，但同时也见于DM人血糖完全正常的亲属、子女，即具有胰岛素抵抗但β细胞胰岛素分泌功能无明显损害者。还见于1型DM同卵双生非DM者(高危人群)。这表明PI/IRI与血糖水平相关不密切，而血糖水平却是胰岛素分泌功能极为重要的标志。

　　DM高危人群中存在这种胰岛素合成缺陷，显示他们变为DM危险性高于一般人群，说明这种高PI血症可预测有更多发生DM危险，是将来发生(Development)DM的标志，即预测指标，并不表明他们的β细胞胰岛素分泌功能已衰竭。从这一点上，单将PI/IRI比值升高判定β细胞分泌功能是有明显缺陷的。已有资料显示它并不能区别β细胞分泌胰岛素功能有明显差别的IGT和NGT。这是因为影响PI/IRI比值因素极为复杂，除遗传因素外，PI/IRI的比值受胰岛素清除率影响。胰岛素抵抗人群的胰岛素清除率减低使该比值下降，若以它升高来判定β细胞功能会低估此人群β细胞功能下降的趋势。长期高血糖过度刺激β细胞分泌胰岛素也会对PI/IRI比值发生影响，这是因为胰岛素原裂解为胰岛素按一定顺序由两个酶控制，第一步，PC3使PI降解为脱31，32-PI，第二步，PC2再将脱31，32PI裂解至胰岛素。然而葡萄糖水平对PC3、PC2影响并不一致，前者受高血糖影响而合成加速，后者却不受血糖控制。这样，长期高血糖使血中脱31，32-PI浓度显著升高，而造成不成比例的高胰岛素原血症。已有研究显示从PI 90%裂解为胰岛素需3小时，而在急需胰岛素分泌时PI无充分时间裂解为胰岛素即被分泌，如此会使原来的不成比例高PI血症更严重，总IRI中PI成分更多，可见PI/IRI比值并非完全由固有因素决定。部分DM者OGTT 2小时PI/IRI比例非但不升高反而下降。β细胞合成前胰岛素原和胰岛素原的能力也下降，从而暴露出更为严重的β细胞功能衰竭，即半成品生产也不足。以此类推在从NGT向DM过渡过程中随病情恶化PI/I的比例非呈直线上升而是呈类似倒马蹄形，即从NGT→IGT→早期DM，PI/I呈上升趋势。但到晚期DM PI/IRI比值下降甚至低于NGT人群，所以认为PI/IRI比值越高β细胞功能越差在严重DM者会出现误导。

　　以糖刺激后C肽曲线下面积评估β细胞功能，如不调整胰岛素抵抗的影响同样会出现错误估计。因C肽分泌也受β细胞功能和胰岛素抵抗的双重影响。

　　而用RIA测定胰岛素来计算β细胞功能时，因为这些计算公式常常是胰岛素做分子而血糖水平做分母。胰岛素中PI的含量高时分子有所增大，但因PI降血糖作用极弱，血糖水平也会升高，这样分母也扩大。分子分母同时扩大则分数值变化影响较小，从这个意义上说，以各种涉及INS/PG比值判定的β细胞功能在研究中仍有实用价值。

　　象应用任何化验指标做临床诊断时应“如临深渊如履薄冰”才能少犯错误一样，在应用这些评估β细胞功能指标做科研时也应十分谨慎。因为任何公式都不可能是完美无缺的。运用之妙在乎于巧，巧就巧在能扬其长而避其短。而能做到这一点，研究者必须有与之相关的较丰富的临床经验及较广博的理论知识，同时了解某些测定方法和公式产生的背景、原理、优点、缺点，不要用到不恰当的对象中去，并在条件可能的时候不断予以修订和改进，甚至以新的方法取而代之。