胰岛素样生长因子

　　胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors, IGFs)从发现到现在已经有40多年了。其中的IGF-Ⅰ最早曾被称为硫化因子，后来又称之为生长介素。胰岛素样生长因子参与体内几乎每个器官的生长和功能。

　　一、IGFs基础生化和生理作用

　　胰岛素样生长因子家族有三种肽类激素(或生长因子)：胰岛素(Ins)、IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ。人类IGF-Ⅰ基因位于12号染色体，IGF-Ⅱ基因位于11号染色体。人体内许多组织可以合成、分泌IGFs，但循环中的IGFs则主要是由肝脏分泌的。IGF-Ⅰ是70个氨基酸的单链多肽，分子量7649，和胰岛素原有50%的序列相同。但和胰岛素不同的是，它在循环中仍保留相应于胰岛素C肽的那部分，并有一延长的羧基端。胰岛素的半衰期是几分钟，循环中的浓度在pmol水平；IGF-Ⅰ在循环中的浓度在nmol水平(人约为25nmol/L)。IGF-Ⅱ和IGF-Ⅰ有70%的序列相同，人血清中的浓度更高(约100nmol/L)。血中IGFs只有1%左右是游离的，其余都和胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor binding protein, IGFBP)结合，这种蛋白调节IGFs作用的发挥。在人脑、血小板、子宫、胎儿和牛奶中还存在一种短链IGF-Ⅰ，它的N端较正常IGF-Ⅰ少3个氨基酸，这样它和IGFBP的结合力降低，其生物学活性比正常IGF-Ⅰ要大。

　　IGFs通过IGF受体起作用。IGF受体有3种：IGF-Ⅰ受体、IGF-Ⅱ受体和IGF/Ins杂合受体。IGF-Ⅰ受体基因位于15号染色体，结构和胰岛素受体的结构相似：是由2个α亚基(706个氨基酸，相对分子质量约140000)和2个β亚基(626个氨基酸，相对分子质量约95000)通过二硫键连接而成的四亚基结构。α亚基位于细胞外，是配体结合部位，对IGF-Ⅰ的亲和力较高(Kd 0.2～1.0nmol/L)，对IGF-Ⅱ的亲和力要低2～15倍，对胰岛素的亲和力则要低100～1000倍。β亚基包括两部分：跨膜部分和细胞内部分；细胞内部分具有酪氨酸蛋白激酶活性，当受体和配体结合后，该部分结合并激活胰岛素受体底物-Ⅰ(insulin receptor substrate-Ⅰ IRS-Ⅰ)，IRS-Ⅰ再和细胞内其它传递信息的物质作用，从而产生生物学效应。IGF-Ⅱ受体(也是6-磷酸甘露糖的受体)和IGF-Ⅰ受体不同，它是单条肽链结构，且无内在的酪氨酸蛋白激酶活性。IGF-Ⅱ受体对IGF-Ⅱ的亲和力很高(Kd 0.017～0.7 nmol/L)，对IGF-Ⅰ的亲和力要低500倍，几乎不结合胰岛素。它介导IGF-Ⅱ的摄取和降解，至于是否具有信息传导作用，目前还不清楚。IGF/Ins杂合受体，能和胰岛素及IGF-Ⅰ结合，对IGF-Ⅰ的亲和力和IGF-Ⅰ受体相似，对胰岛素的亲和力则要低15～50倍，它在体内到底有何作用仍不清楚。两种IGFs大多和IGF-Ⅰ受体结合，在浓度较高时，胰岛素和IGFs在各自受体间有交互作用。激活胰岛素受体和IGF-Ⅰ受体在细胞内引起相似的初始反应。然而，胰岛素主要调节代谢而IGFs主要调节生长和分化，这些激素在细胞内引起生物效应的最后通路仍不清楚。

　　本世纪80年代中期到90年代初，成功地克隆了IGFBP1-6并弄清了它们的氨基酸序列，它们有35%的序列是相同的〔1〕。最近又发现了至少四种IGFBP(IGFBP7-10)，它们和IGF的亲和力较前几种IGFBP要低。IGFBP主要作用有：(1)调节IGFs的作用；(2)在特定的细胞基质中储存IGFs；(3)不依赖IGF而发挥作用〔1〕。IGFBP主要在肝脏合成，只和IGFs结合，而不和胰岛素结合。IGFBP中，IGFBP-3结合血清中75%～80%的IGFs。

　　某些IGFBP和胰岛素样生长因子的亲和力要比IGF受体更强，因而可阻止IGFs的作用。磷酸化蛋白水解酶能降低IGFBP对IGFs的亲和力，增加游离IGFs浓度，这样IGFs和IGF-Ⅰ受体结合也随之增加，其生物学作用便也增加。

　　IGFs是胚胎发育中必须的。它在胚胎发育过程中所起的作用比生长激素还重要。在两细胞阶段就能检测到IGF-Ⅱ及其受体。它是着床前的最重要的生长因子。生长激素或生长激素受体基因突变时，胚胎发育仅稍微迟缓，而IGF-Ⅰ基因突变的小鼠胚胎发育严重滞后。1996年，Woods等〔2〕报道了一例IGF-Ⅰ基因缺失的纯合子男孩，胚胎发育严重滞后，出生体重1.4Kg(比正常均值低5.4s)，身长37.8 cm(比正常均值低3.9s)。出生后IGF-Ⅰ对调节生长有重要作用，而IGF-Ⅱ的生理作用还不清楚。

　　GH/IGF-Ⅰ轴正常时：生长激素通过肝脏生长激素受体促进肝脏IGF-Ⅰ基因的表达从而促进IGF-Ⅰ的合成和释放；IGF-Ⅰ反馈抑制垂体生长激素的释放。血清IGF-Ⅰ的浓度和血清生长激素水平在24小时内大致平行。肝脏如何调节IGF-Ⅱ的合成仍不清楚。IGF-Ⅰ能促进细胞增殖、分化、成熟，并可抑制细胞凋亡；介导生长激素的大部分作用；促进生长和合成代谢；并且有降低血糖、调节免疫等作用。

　　器官、组织局部也可产生IGFs。它们通过自分泌、旁分泌的方式发挥作用。这种局部的IGFs在肾脏、骨胳和神经等器官、系统有着重要作用。在肾脏，IGF-Ⅰ扩张微阻力血管、增加肾小球滤过率、增加肾小管钠、磷的吸收。动物试验发现：IGF-Ⅰ在慢性肾衰可延缓肾衰进展；在急性肾衰，能加速肾功能的恢复〔3〕。

　　局部IGFs仅部分地受生长激素调节。骨中IGF-Ⅰ的产生受GH、甲状旁腺素(PTH)和性激素调节。而在生殖系统，性激素是局部IGF-Ⅰ生成的主要调节因子。

　　二、病理状态下IGF系统的改变

　　1.IGF-Ⅰ：多种因素如年龄、性别、营养状态和生长激素的释放都影响血清IGF-Ⅰ浓度。出生时，其浓度是低的，在儿童和青春期逐渐增长，20岁以后开始下降。这些变化和GH的释放是平行的：GH不足时，血清IGF-Ⅰ浓度降低，而GH分泌过多时，IGF-Ⅰ浓度增高。尽管肢端肥大症的临床特征和血清IGF-Ⅰ浓度并非紧密相关，但测定血清IGF-Ⅰ在诊断GH不足和肢端肥大症仍是有用的。

　　营养状态影响IGF-Ⅰ浓度，它是循环和组织IGFs系统的重要调节因子〔4〕。空腹和营养不良时，尽管生长激素正常或升高，但血清IGF-Ⅰ水平降低，肝脏、肠道等组织IGF-Ⅰ mRNA及IGF-Ⅰ水平降低。这是由GH抵抗、IGF-Ⅰ基因转录和翻译缺陷及mRNA不稳定等引起的。进食和营养状态的改善能恢复IGF-Ⅰ水平。营养状态影响生长激素和IGF-Ⅰ的治疗作用。在其它状态，如严重创伤和败血症时，也有GH抵抗，此时血清IGF-Ⅰ浓度也降低。

　　在1型、2型糖尿病，GH/IGF-Ⅰ轴是异常的，GH增高、IGF-Ⅰ降低〔5〕。在1型糖尿病，肝脏对GH抵抗，肝脏IGF-Ⅰ产生减少；而同时IGFBP-Ⅰ生成增多，IGFBP-Ⅰ能结合并抑制IGF-Ⅰ发挥作用。这样IGF-Ⅰ作用降低反馈性地引起了生长激素增高。GH释放增多会通过拮抗外周组织胰岛素的作用而加重高血糖。同时IGF-Ⅰ作用降低也导致了幼年或青少年起病的1型糖尿病患者生长发育迟缓。在控制不佳的2型糖尿病，也同样存在GH的高释放，拮抗外周组织胰岛素的作用。在任何一种糖尿病，给予IGF-Ⅰ都可以改善血糖控制，并通过降低血清GH来改善胰岛素抵抗。此外，在2型糖尿病病人，IGF-Ⅰ能减少胰岛素的分泌，防止高胰岛素血症，从而提高胰岛素受体的表达。

　　IGF-Ⅰ是调节骨细胞功能和代谢的重要因子，如：它能减少骨胶原退化、增加骨质沉积，促进成骨细胞分化、成熟及补充〔6〕。IGF-Ⅰ可能介导PTH的作用。骨质疏松的病人，血清IGF-Ⅰ水平降低，IGF-Ⅰ水平和骨密度相关〔6〕。最近有研究发现1型糖尿病患者的骨质减少可能和IGFs系统异常有关〔7〕。

　　2.IGF-Ⅱ〔8〕：一些非胰岛细胞肿瘤分泌：“大IGF-Ⅱ”，而引起低血糖。这些肿瘤分泌的是IGF-Ⅱ前体，分子量较IGF-Ⅱ大。它抑制生长激素的释放；同时，受GH调节的IGFBP-3和酸不稳定性蛋白亚单位(acid labile subunit, ALS)减少，IGF-IGFBP3-ALS减少(这种复合体可阻止IGFs穿过血管壁)；“大IGF-Ⅱ”本身和IGFBP3、ALS形成复合体的能力较差。这些都使血中游离的“大IGF-Ⅱ”浓度增高。另外，肿瘤还分泌IGFBP-2，它能携带“大IGF-Ⅱ”穿过血管壁，进入组织，产生低血糖。肿瘤切除或放疗减少IGF-Ⅱ的过多分泌，能改善低血糖症。

　　三、IGF-Ⅰ的治疗应用

　　IGF-Ⅰ具有广泛的生物学效应，它促进骨形成、蛋白合成、肌肉糖摄取、神经生存及髓鞘合成。在禁食时，它可逆转负氮平衡，阻止肌肉蛋白分解。因此IGF-Ⅰ被提出用于治疗GH不敏感综合症(Laron型株儒症)、糖尿病、胰岛素抵抗、骨质疏松、各种分解代谢状态、神经肌肉疾病、GH抵抗。广泛的生理作用为IGF-Ⅰ作为多种疾病状态的治疗药物提供了基础，但这也在一定程度上促成了IGF-Ⅰ副作用的发生。

　　1.GH不敏感综合症：由GH受体异常引起的GH不敏感综合症是引起身材矮小的一种少见原因。血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3降低，GH增高。因GH受体异常，它对外源性GH不敏感。用IGF-Ⅰ治疗GH不敏感综合症的最初研究是由Laron等对有此综合症的5名儿童进行的〔9〕。至今，已有较多以IGF-Ⅰ有效治疗GH不敏感综合症的报道。

　　某些患者在使用GH的过程中，可能发生GH抗体。这时用IGF-Ⅰ治疗，身高增长速度增加，和GH不敏感综合症的治疗相似。另外，有研究表明，原发性身材矮小者，也存在GH受体及受体后异常，如果对此要进行治疗，用IGF-Ⅰ治疗可能比用GH好〔10〕。因为和GH相比，IGF-Ⅰ治疗不增加发生糖耐量异常或糖尿病的风险。

　　2.糖尿病和胰岛素抵抗：1型糖尿病患者：GH抵抗，IGF-Ⅰ降低，且常有一定的胰岛素抵抗。因此IGF-Ⅰ被提出和胰岛素联合应用，以治疗控制较差的青少年1型糖尿病。小剂量IGF-Ⅰ皮下注射能减少胰岛素的日需要量和血糖的波动，降低血胰岛素、C肽和GH水平〔11〕。对1型糖尿病治疗过程中出现的严重的胰岛素耐药，大剂量的IGF-Ⅰ可控制代谢紊乱，恢复胰岛素的敏感性。Anton-Lewis曾先后报道3例此类病人的治疗情况〔12〕。其中1例为16岁的女性，每小时1000U的胰岛素用量都不能控制血糖，纠正酮症。用rhIGF-Ⅰ治疗前，血糖41.8mmol/L,pH 7.29，血胰岛素1550mU/L，血酮体强阳性。用rhIGF-Ⅰ100μg/kg静脉注射(iv)，45分钟后再用rhIGF-Ⅰ100μg/kg iv，再45分钟后用rhIGF-Ⅰ500μg/kg iv。20分钟后，血糖8.8 mmol/L, pH 7.4，血酮体阴性。之后每周一次rhIGF-Ⅰ 500μg/kg iv，胰岛素的敏感性也渐恢复。该作者认为：在这种情况下rhIGF-Ⅰ要达到1μmol/L的血浆水平才有疗效。

　　在一项为期5天的针对2型糖尿病患者的研究中，IGF-Ⅰ 120μg/kg bid降低空腹血糖水平达30%，而C肽和胰岛素降低程度超过50%，同时显著降低空腹血清甘油三酯水平〔13〕。在停用IGF-Ⅰ 48～72小时内，血糖和胰岛素水平恢复到治疗前水平。在另一项研究中，IGF-Ⅰ降低空腹和24小时平均血糖水平、24小时平均胰岛素水平和空腹血清甘油三酯水平〔14〕。在完成此项为期6周研究的8名患者中，有7人胰岛素敏感性增加了3倍。

　　IGF-Ⅰ也被用来治疗严重胰岛素抵抗。在A型胰岛素抵抗病人〔15〕静脉给予IGF-Ⅰ降低血糖和胰岛素水平。在对6名胰岛素受体基因表现型异常的严重胰岛素抵抗病人，IGF-Ⅰ100μg/kg bid 4周，降低空腹和24小时平均胰岛素水平60%～80%，改善糖耐量，降低空腹甘油三酯〔16〕。

　　IGF-Ⅰ是如何改善胰岛素抵抗的，目前仍不清楚。但胰岛素受体基因变异及受体后缺陷者对IGF-Ⅰ治疗有反应，支持IGF-Ⅰ通过和胰岛素相似的但却迥然不同的机制。对IGF-Ⅰ治疗期间胰岛素敏感性增加，曾提出几种解释：(1)IGF-Ⅰ可反馈性地抑制GH分泌，减少它对胰岛素作用的拮抗。(2)IGF-Ⅰ可能阻止胰高糖素分泌，减少胰高糖素对胰岛素的影响。但一项在1型糖尿病者中进行的研究〔17〕：用奥曲肽抑制内源性GH，再给予外源性GH，这种情况下IGF-Ⅰ仍可减少胰岛素的需要量。它表明IGF-Ⅰ可能具有直接的作用。IGF-Ⅰ可能是2型糖尿病病人胰岛素抵抗期间一种有效的附加治疗手段。

　　3.其它：IGFs系统在神经组织的生长、分化、修复、再生中有重要作用。能维护神经细胞的生存；促进神经纤维的修复、再生。在动物实验中发现，糖尿病并发神经病变时，神经组织IGF-Ⅰ mRNA含量降低，且这种变化早于神经病理及其它神经生化改变，给予IGF-Ⅰ可改善糖尿病神经病变〔18〕。另外，IGF-Ⅰ在肌萎缩侧索硬化的发病和治疗中可能有一定的作用，它能延缓该病的进展〔19〕。

　　用IGF-Ⅰ治疗骨质疏松、肾脏病变、某些免疫异常，抑制创伤、大手术等状态下的分解代谢也正在探索中。

　　四、IGF-Ⅰ的副作用

　　1.短期使用IGF-Ⅰ的副作用：单次较大剂量静脉应用IGF-Ⅰ能引起剧烈的心血管反应，包括低血压和心脏停搏。同时给予磷酸盐能预防它们的发生，因此估计这些副作用可能和IGF-Ⅰ引起的急性低磷血症有关。考虑到这些反应的严重性，美国食品药品管理局(FDA)限制了静脉使用IGF-Ⅰ的剂量和速率，但仍允许120μg/kg bid皮下注射〔20〕。

　　2.多次皮下注射IGF-Ⅰ的副作用：超过10天的较大剂量IGF-Ⅰ皮下给药能引起颞下颌关节不适，颜面和手水肿，体重增加和呼吸困难。它还引起窦性心动过缓(这被认为和植物神经活性增加有关)、颅内压增加，男子乳房发育，肢端肥大等。这些反应在停药后都消失。IGF-Ⅰ是一种内皮细胞生长因子，在用IGF-Ⅰ治疗的病人可能引起微血管生长。IGF-Ⅰ治疗期间可能发生低血糖也要引起重视。仔细检测血糖及谨慎使用IGF-Ⅰ可避免低血糖的发生。是否长期使用IGF-Ⅰ会引起肢端肥大症或组织增生，如动脉壁或子宫内膜甚至肿瘤细胞增生，仍有待进一步澄清。目前倾向于认为IGF-Ⅰ治疗引起的副作用和治疗剂量有关。在糖尿病病人中进行的两项分别为期4周〔11〕、24周〔21〕的研究中，每天40～80μg/kg的剂量，并未出现以上各种不良反应，也未加重糖尿病并发症的发生。

　　五、展望

　　随着对IGF系统认识的深入，对许多相关疾病的认识将为更进一步；同时，IGF-Ⅰ也可能成为某些疾病的一种有吸引力的新的治疗手段。■

　　参考文献：

　　［1］Rajaram S, Baylink DJ, Mohan S. Insulin-like growth factor-binding proteins in serum and other biological fluids: regulation and functions. Endocr Rev, 1997,18:801-831.

　　［2］Woods KA, Camacho-Hubner C, Savage MO, et al. Intrauterine growth retardation and postnatal growth failure associated with deletion of the insulin-like growth factor I gene. N Engl J Med, 1996,335:1363-1367.

　　［3］Hirschberg R, Adler S. Insulin-like growth factor system and the kidney: physiology, pathophysiology and therapeutic implication. Am J Kindey Dis, 1998,31:901-919.

　　［4］Estivariz CF, Zieyler TR. Nutrition and the insulin-like growth factor system. Endocrine, 1997,7:65-71.

　　［5］Dunger DB, Cheetham TD. Growth hormone insulin-like growth factor I axis in insulin-dependent diabetes mellitus. Horm Res, 1996,46:2-6.

　　［6］Kurland ES, Rosen CJ, Cosman F, et al. Insulin-like growth factor-Ⅰ in men with idiopathic osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab, 1997,82:2799-2805.

　　［7］Jehle PM, Jehle DR, Mohan S, et al. Serum levels of insulin-like growth factor system components and relationship to bone metabolism in type Ⅰ and type Ⅱ diabetes mellitus patients. J Endocrinol, 1998,159:297-306.

　　［8］Baxter RC. The role of insulin-like growth factors and their binding protein in tumor hypoglycemia. Horm Res, 1996,46:195-201.

　　［9］Laron Z, Anin S, Klipper-Aurbach Y, et al. Effects of insulin-like growth factors on linear growth, head circumference, and body fat in patients with Laron-type dwarfism. Lancet, 1992,339:1258-1261.

　　［10］Likitmaskul S, Watcharasindhu s, Angsusingha K, et al. IGF-Ⅰgeneration test in non-growth hormone deficient short children. Horm Res, 1998,49:52.

　　［11］Cheetham LD, Holly JMP, Clayton K, et al. The effects of repeated daily recombinant human insulin-like growth factor I administration in adolescents with type 1 diabetes. Diabetic Med, 1995,12:885-862.

　　［12］Anton-Lewis U, Madigan T, Burguera B, et al. Tteatment of insulin-resistance diabetic ketoacidosis with insulin-like growth factor Ⅰ in an adolescent with insulin-dependent diabetes. N Engl J Med, 1992,327:853-857.

　　［13］Zenobi PD, Jacggi-Groisman SE, Riesen WF, et al. Insulin-like growth factor Ⅰ improves glucose and lipid metabolism in type Ⅰ diabetes mellitus. J Clin Invest, 1992,90:2234-2241.

　　［14］Moses AC, Young SCJ, Morrow LA, et al. Recombinant human insulin-like growth factor Ⅰ increases insulin sensitivity and improves glycemic control in type Ⅱ diabetes. Diabetes, 1996,45:91-100.

　　［15］Schoenle EJ, Zenobi PD, Torresani T, et al. Recombinant human insulin-like growth factor Ⅰ (IGF-Ⅰ) reduces hyperglycemia in patients with extreme insulin resistance. Diabetologia, 1991,34:675-679.

　　［16］Moses AC, Morrow LA, O'Brien M, et al. Insulin-like growth factor Ⅰ (rhIGF-Ⅰ) as a therapeutic agent for hyperinsulinemic insulin-resistant diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract, 1995,28:S185-195.

　　［17］Crowne EC, Samra JS, Cheetham T, et al. Recombinent human insulin-like growth factor-Ⅰ abolishes changes in insulin requirements consequent upon growth hormone pulsatility in young adults with type Ⅰ diabetes mellitus. Metablism, 1998,47:31-38.

　　［18］Ishii DN. Implication of insulin-like growth factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Brain Res Revi, 1995,20:47-67.

　　［19］Torresaleman I, Barrios V. Berciano J. The peripheral insulin-like growth factor system in amyotrophic lateral sclerosis and in multiple sclerosis. Neurology, 1998,50:772-776.

　　［20］Roith DL. Insulin-like growth factors. N Engl J Med, 1997,336:633-640.

　　［21］Acerini CL, Patton CM, Savage MO, et al. Randomised placebo-controlled trial of human recombinant insulin-like growth factor-Ⅰ plus intensive insulin therapy in adolescents with insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet, 1997,350:1199-1204.