全方位地关注原发性骨质疏松症的研究

　　原发性骨质疏松症是绝经后妇女和老年人的常见病，以骨量减少、骨组织微结构破坏、骨胳脆性增加、容易发生骨折为特征。骨质疏松性骨折(常见于椎体、髋部和腕部)严重影响老年人的身心健康，并造成巨额医疗消耗。随着社会人口老龄化，本病已成为全世界一个严重的公众卫生问题，被称为无声无息的流行病。

　　骨质疏松症的发生与遗传及环境因素均密切关联，主要取决于年轻时的骨量峰值及此后的骨丢失率。家系调查表明骨量峰值明显受遗传因素的影响，对年轻女孩的研究显示其骨量46%～70%决定于父母的遗传因素；孪生子研究也提示同卵双生的腰椎及股骨颈骨密度较异卵双生更为相似。是否存在骨质疏松症的候选基因?可否根据某些遗传学标志早期筛选及防治骨质疏松症，并据此判断其对治疗的反应性?1992年澳大利亚学者Morrison等首先发现白人维生素D受体(VDR)基因多态性与骨钙素水平相关，继又发现BB基因型个体骨密度(BMD)低且较早发生腰椎及髋部骨折。国内北京、上海、沈阳及台湾地区的报告与日本和韩国相似，以bb型多见，而BB型较少，基因型多态性与骨密度的相关性亦不同于白人。随后国外报告COLIA1基因、雌激素受体基因和PTH基因多态性与骨密度及骨折危险性有关。国内北京、上海地区的研究和韩国一样未发现存在COLIA1基因SP1多态性位点；Mizunuma等报道雌激素受体PPxx基因型腰椎及全身骨密度较低，国内有地区研究提示p等位基因型是骨质疏松症的保护性基因，但亦有不同结论者。日本Hosoi等报道PTH基因多态性与绝经后妇女腰椎及全身BMD值相关，但北京地区的研究与日本的结果不同。并发现骨量峰值组降钙素受体TC基因型个体腰椎及大转子BMD值明显高于CC基因型，绝经后妇女中未发现各基因型与BMD的相关性。此外还有维生素D　结合蛋　白、PTH Ⅰ型受体、钙敏感受体、胶原酶、载脂蛋白E以及多种细胞因子(包括转化生长因子、白细胞介素—1α，4，6，11，12、胰岛素样生长因子1、集落刺激因子1、表皮生长因子、肿瘤坏死因子α及β)等基因多态性与BMD及骨折的相关报道，迄今文献报道涉及到骨质疏松症遗传基础的基因至少有67个，近来国外正在开展联合分析不同基因多态性与BMD及骨折的相关性研究。由此可见，骨质疏松症的遗传学研究十分复杂，多种基因可以与骨密度相关，不同基因对骨矿盐代谢的影响可能存在协同或拮抗作用，同一基因对不同人种，甚至同人种的不同地区、不同民族的BMD影响可以不同。生活方式(如光照、活动、负重情况、钙的摄入量、饮食习惯)等诸多环境因素对BMD的影响难以排除，且环境因素对遗传因素的表达存在影响。此外，研究对象的选择、样本量大小、BMD的测量方法对研究结论的可靠性影响也不能忽视。因此不能简单孤立地判断某一遗传因素的作用，应该综合考虑人群的遗传背景、环境因素及研究方法，以作出科学的判断。

　　BMD检测是骨质疏松研究的一项突破性进展，对早期诊断骨质疏松症、预测骨折危险性和评估干预措施均有重要意义，被认为与测血压发现高血压、预测脑卒中同等重要；比测血脂浓度发现高血脂症、预测心肌梗塞更有价值。1987年，第一台DXA测定仪问世，它通过X线源发射两种不同能量的射线，缩短扫描时间，提高测定的精确性和准确性，被国际学者认为是诊断骨质疏松的金标准。近年应用C形臂DXA仪，测量腰椎椎体侧位中部骨密度能避免椎体变形、增生、骨性赘生物等影响，提高了精确性和准确性。1994年世界卫生组织制定的白人妇女骨质疏松症诊断标准：正常为同性别青年人BMD平均值-1标准差之内(x-1s)；测量值在x-1s至x-2.5s之间为骨量减少；≤x-2.5s者为骨质疏松，若再同时有一个或一个以上骨折者为严重骨质疏松症；男性骨质疏松症诊断标准尚未确定。近期不少学者提出骨质疏松的诊断标准单一强调骨密度是不全面的，应加以完善。中国人的骨质疏松的诊断标准正在积极探索之中。

　　近年宏观和微观骨结构成象技术发展很快，容积计算机断层扫描定量测量宏观三维结构特点，如几何形状及微观结构特点(包括骨小梁相对容积、骨小梁空间距离及其连接性)，提高了评估骨强度的能力。现已开发出超高分辨率CT扫描仪，外周定量计算机断层扫描，用于测量人肢体骨胳，其图像显示桡骨骨小梁结构反映骨强度，也可分别测定皮质骨和松质骨的骨密度。高分辨率磁共振和显微磁共振也开始用于活体和体外骨小梁的研究。

　　国外多个前瞻性研究提示反映骨强度的骨超声检测能与DXA一样预测骨折危险性。国内亦有宽频超声衰减(broadband ultrasound attenuation, BUA)和超声速率(speed of sound, SOS)不同地区人群正常参考值及预测骨折危险性的报道，由于骨超声价格较廉、便于携带和无放射性等优点，并可用于儿童及孕妇，值得进一步研究。

　　有研究表明骨转换指标的变化早于骨密度的改变，可在病程早期及给予干预措施后的近期(1～3月)了解骨转换状态，利于药物的选择和疗效的评估。新的骨形成标志物有骨源性碱性磷酸酶、骨钙素、Ⅰ型胶原肽—Ⅰ型胶原羧基端延长肽(procollagen type Ⅰ carboxy-terminal propeptide, PICP)和Ⅰ型胶原氨基端延长肽(procollagen type Ⅰ amino-terminal propeptide, PINP)，在评价增加的骨转换时，PINP较PICP更敏感。骨吸收标志物有：血抗酒石酸酸性磷酸酶、Ⅰ型胶原吡啶交联物及末端肽。尿胶原吡啶啉(pyridinoline)和脱氧吡啶啉(deoxypyridinoline)，后两者为破骨细胞降解期间从骨基质释放，由尿原形排出，不受食物和运动的影响。Ⅰ型胶原交联氨基末端肽(cross linked N-telopeptide of type Ⅰ collagen, NTX)和Ⅰ型胶原交联羧基末端肽(cross-linked C-telopeptide of type Ⅰ collagen, CTX)都是新型敏感和特异的骨吸收指标。

　　迄今各种干预措施仅能使纤细的骨小梁增粗、小的穿孔得以修补，尚不能使断裂的骨小梁再连接，因此预防比治疗更为现实和重要。预防主要是获得理想的骨峰值和减少骨量丢失，前者应开始于儿童时期，给予合理的营养及适量的负重运动，使得骨库充实，达到最佳骨峰值；后者主要是及时识别及尽量避免骨质疏松症的高危因素，加以矫正。Frost提出肌肉引起最大的骨负荷和应力，肌肉力量控制着骨强度和骨量。坚持运动、加强骨胳和肌肉的锻炼是生理的、有效的重要防治手段。进食含钙丰富的食物，足量钙的摄入和适量光照是基本的、辅助的措施。

　　多数学者主张当有低骨量、骨质疏松症或伴有骨折时选用骨质疏松症的防治药物。主要有骨转换抑制剂及骨形成刺激剂两大类，前者包括雌激素、选择性雌激素受体调节剂、降钙素、二膦酸盐、钙剂、维生素D和其衍生物及依普拉封等；后者有：氟化物、合成类固醇和PTH等，维生素D及其衍生物(钙三醇和1-α维生素D3)和依普拉封也有促进骨形成的作用。

　　单纯补钙究竟对骨密度的影响如何?Black等(2000年)综合了15个单纯服钙剂的随机对照试验，1806例绝经后骨质疏松妇女中953例单纯服钙剂2年，认为单纯补充钙剂有轻微增加BMD的作用，但文献中有持不同意见者。按循证医学的观点，药物干预降低骨折危险度的资料，应是大样本长期观察的随机双盲对照临床试验，笔者所查阅的文献主要有Chapuy等(1994年)报告，服钙剂1200 mg和维生素D 800 IU 3年，髋部骨折和非椎体骨折发生率分别降低27%和28%。Black(1996年)等应用阿伦膦酸钠日5 mg 2年和日10 mg 1年，椎体、髋部和腕部骨折发生率分别降低47%、51%和48%。Reginster等(2000年)报告用Residronate日 2.5 mg或5 mg 3年，椎体骨折和非椎体骨折发生率分别下降49%和33%。Ettinger等(1999年)报告服雷诺昔酚(选择性雌激素受体调节剂)日60 mg和120 mg 3年，腰椎骨折发生率分别降低30%和40%。Chesnut等(1999年)报告鼻喷鲑鱼降钙素日200 IU 5年，椎体骨折发生率下降36%。凡验证某种防治骨质疏松症药物对中国人是否有效和安全，都需要多个研究中心共同协作，长期随访才能得到客观和科学的结论。

　　近年来又有骨转换抑制剂和骨形成刺激剂联合应用的报告，都起到了一定的叠加作用。也有采用药物间歇性治疗的尝试。今后对骨质疏松防治药物的开发应着眼于增加新骨形成或使骨小梁结构恢复正常的治疗效果。

　　骨质疏松症的研究在我国起步较晚，但已有了良好的开端，近十余年来发展甚快，今后更要加强多学科的协作，与国际接轨，加强对本病的基础和临床研究，以提高绝经后妇女及老年人的生活质量。