瘦素与青春期发育

　　瘦素(Leptin)源自希腊语“leptos”意为消瘦(thin)。是由脂肪 细 胞合成分泌的一种蛋白激素，分子量为16000，由167个氨基酸组成。瘦素 由肥胖基因(ob)所编码。已知瘦素作用于下丘脑，通过影响食欲和能量代谢来调节体重 〔1〕，也有很多迹象显示青春期发育与体重的关系。瘦素是否参与青春期的发动，青春 发育期瘦素水平的变化以及对生殖功能的影响是近年来极其引人注目的问题。本文就瘦素 对能量代谢的调节，以及与青春期发动、发育和生殖功能的关系进行综述。

　　一、神经肽Y(NPY)介导瘦素进行能量代谢调节

　　瘦素与其他激素一样，须与相应的受体结合才能发挥其生物学效应。瘦素受体分布在身 体的许多组织，表明具有广泛性的作用，且下丘脑有其丰富的受体〔2〕。

　　瘦素作为饱食因子，能将脂肪组织中能量贮存状态的信号传递至神经中枢，通过抑制食欲 ，增加能量消耗来调节体重。ob基因突变纯合型(ob/ob)小鼠试验证明，由于缺乏瘦素显 示出食欲亢进，体脂、体重增加，下丘脑NPY mRNA水平增高，在给予重组瘦素后上述现象 皆可逆转。提示瘦素可以抑制下丘脑NPY mRNA的转录和NPY的释放〔3〕，且后者可能 成 为瘦素作用的中介物质之一〔4〕。NPY产生于下丘脑弓状核，有很强的刺激食欲、减 少能量消耗的作用，弓状核也正是瘦素受体的主要表达部位〔2〕。因此认为瘦素是 作用于下丘脑弓状核通过调控NPY的产生，进而发挥作用。

　　人类血循环中，瘦素水平与体脂量呈正相关〔5〕。瘦素对体脂的反馈调节机制可 简单表达为：脂肪组织增加(肥胖)→瘦素分泌↑→下丘脑弓状核→NPY↓→摄食抑制，能 量消耗↑→体脂量↓

　　二、瘦素作用于青春期的发动

　　青春期是一个性成熟的过程。此期性激素的分泌导致了青春期所特有的体形和行为的改变。 青春期的发动是由于下丘脑促性腺素释放激素(GnRH)的脉冲释放增加所触发〔6〕 。过去一直认为充足的营养影响青春期的发育，青春期的发动需要有一定的体重和体脂的积 累。且提出热卡的摄入、脂肪组织的贮存以某种方式控制着下丘脑GnRH的释放，从而介入青 春期的发动〔7〕。

　　早年动物实验已经证明小鼠的肥瘦及摄食能影响其发情期。限制幼鼠的摄食则会阻碍发情期 的开始，当给予充足的食物后体重增加，发情期也会迅速出现。此外，限制摄食或降 低体重会使雌鼠的生育功能丧失〔8〕。女孩调查中亦发现轻度肥胖会引起初潮提前 〔9〕，高强度训练如运动员、芭蕾舞演员和过度节食的妇女可引起原发或继发性闭 经〔10〕。上述现象皆显示青春期发育与体脂含量的关系。

　　瘦素作为脂肪中能量贮存状态的信号与体脂量呈正相关，提示瘦素须达到一定的浓度才 能够兴奋下丘脑-垂体-性腺轴。Ahima等动物实验观察到饥饿使小鼠体重减轻，血循环中 瘦素水平下降，垂体-性腺轴功能受到抑制，性征不发育，当给予重组瘦素后，垂体-性腺 轴功能得以恢复〔11〕。此外ob/ob基因型雌鼠，缺乏瘦素，无发情期亦无生殖能力 〔12〕。亦证实瘦素可以使正常小鼠的性成熟提前〔13〕。由此可见，动物 发情期的开始及保持其生殖功能都有瘦素作用的参与。

　　三、血清瘦素在青春发育期的变化

　　1.在Tanner各期的变化：Clayton等对235例正常儿童在青春发育的Tanner各期进行血清瘦素 的测定显示：女孩在乳房发育B2期之前血清瘦素水平已开始增高，直到青春发育中期 B3-4一直保持恒定，待乳房发育至B5期时血清瘦素水平达峰值，B2-5期 血清瘦素的浓度与B1期比较有明显的差异(P＜0.05)。 男孩在睾丸发育G1期血清瘦素水平开始增高，其峰值在G2期(睾丸容积约8 ml时出现) ，以后瘦素水平降低，G5期时已明显降低，与G2期比较差异有显著性(P ＜0.05)〔14〕。

　　Ahmed等的研究也表明在青春期启动之前，男女孩血清瘦素水平是相似的，随着青春期的启 动，女孩血清瘦素水平渐增高，直到B5期，而男孩在G2期之后则逐渐降低( P＜0.0005)〔15〕。

　　2.血清瘦素与体重指数(BMI)的关系：男女孩BMI随年龄的增长及青春期的发育呈显著的升 高。女孩血清瘦素水平与BMI有明显的正相关(r=0.79，[ WT5”BX P＜0.0001)，而男孩则相关性较弱(r=0.16，P＜0.005)。女孩从青春期前开始，血清瘦素 水平随BMI的增加而相应增高，且在整个青春期持续增高。男孩血清瘦素水平与BMI在Ta nner Ⅰ，Ⅱ期也表现为显著的正相关，而在Tanner Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ期，随着青春期的发育，尽 管BMI在增加，但血清瘦素水平明显降低〔16〕。

　　3.血清瘦素与年龄的关系：Carcia-Mayor等对789例健康儿童有关血清瘦素水平的研究 发现：女孩随年龄的增长血清瘦素的浓度也在增高。女孩血清瘦素水平从5～6岁组(4.3 ±0.4)μg/L增加到14～15岁组的(8.5±0.9)μg/L。男孩在5～6岁组血清瘦素的水平为(3.3 ±0.3)μg/L，较女孩为低，直到10岁之前血清瘦素水平也会随年龄的增长而增高〔10岁 为(5.3±0.7)μg/L〕。10岁之后，血清瘦素水平渐下降，到14～15岁组为(3.0±0.2)μg /L〔17〕。

　　Clayton等的研究也发现：在青春期前，尽管男、女血清瘦素的浓度不同(男3.5 μg/L， 女4.3 μg/L)，但都随着年龄的增长而升高，且发现女孩血清瘦素＞5 μg/L的平均年龄 较男孩提前一年多〔14〕。

　　4.血清瘦素与其他激素间的相互关系：男女孩在进入青春发育期之前，瘦素,FSH,LH,T( 男)，E2(女)四种激素中瘦素为首先增高的激素。

　　女孩5～6岁起血清瘦素水平增高，7岁以后FSH水平上升，在10岁之后，LH、E2浓度开始 上升。可以看出，女孩四种激素平行增高，且瘦素与FSH，LH，E2呈正相关关系(P＜0.0005)〔17〕。

　　男孩在青春发育期前亦为瘦素水平首先升高，2年后FSH水平增加，4年后LH、T才有明显的 增高。男孩10岁之后，即使在FSH、LH、T增高的同时血清瘦素水平仍渐下降，瘦素与FSH、L H、T呈负相关关系(P＜0.005)〔17〕。

　　Mantzoros等对正常青春期男孩的纵向研究中亦发现：在睾酮迅速增加，睾丸容积增大时血 清瘦素水平趋下降，但瘦素与脱氢表雄酮(DHEA)及肾上腺功能初现(adrenarche)间无明 显的关系〔18〕。

　　上述研究表明：正常儿童青春期血清瘦素水平的变化，呈现性别的两形性(sexual dimorp hism)。在青春期前及青春发育早期，男、女孩血清瘦素水平随着年龄及BMI的增加而增高 ，模式相同，而在青春发育的中、后期则表现有明显的差异。女孩血清瘦素水平持续增高 ，峰值在B5期，而男孩在睾酮分泌增高，睾丸容积增大时，尽管BMI及年龄在增长，血清 瘦素水平则降低至基值。这种瘦素性别的两形性可能与男、女孩在青春期脂肪组织和肌 肉量的不同发展模式有关〔15，16〕。男孩在青春发育后期睾酮水平升高，由于睾酮 的同化作用，使肌肉量增加，已有研究发现：ob受体在肌肉组织中处于低表达〔2〕 。因此，不仅脂肪组织决定着瘦素的产生，肌肉组织也对之有影响。即脂肪组织为正性作 用，而肌肉组织为负性作用。在睾丸功能减退者用雄激素替代治疗的观察中亦证实，雄激素 可抑制ob基因的表达，使血清瘦素水平下降。故睾酮对瘦素在脂肪组织的产生起直接抑 制作用〔19〕。

　　女孩在整个青春期血清瘦素水平持续增高，B5期达峰值，说明瘦素对女孩的青春发育 起了一定的作用。而男孩在青春发育开始后，瘦素则不再是青春发育所必需的〔18〕 。动物实验亦证实，雄性鼠一旦青春期开始，限制摄食，减低体重，都不会阻碍青春期的 完成〔20〕。

　　男女孩在G1-2期与B1-2期皆有瘦素的增高，且在其他与青春期发育有关的 激素上升之前已开始增高，故推测瘦素很可能是青春期启动的一个允许因子〔17〕 。

　　四、血清瘦素与性早熟

　　Palmert等的研究表明：中枢性性早熟(CPP)女孩夜间血清瘦素水平超过白天血清瘦素水平 的38%，而CPP男孩超过22%〔21〕，其机制不明。用GnRH类似物抑制CPP男、女孩 垂体-性腺轴后，男孩睾酮明显下降，而血清瘦素水平则由(3.5±0.8)μg/L上升到( 9.5±3.1)μg/L。女孩在E2降低后血清瘦素水平并没有明显的改变，进一步表明男孩青 春期睾酮的分泌抑制了瘦素的产生，而女孩雌激素的改变并没有对瘦素产生调节作用。 CPP男、女孩经治疗抑制垂体-性腺轴后，夜间血清瘦素水平仍较白天增高，提示瘦素 的昼夜节律并不依赖垂体-性腺轴的活性〔22〕。

　　五、瘦素与性延迟

　　国外有关瘦素与性延迟的研究还不多。动物实验发现：饥饿可使幼鼠血清中瘦素水平下 降，性征不发育，性功能延迟。当给予充足食物后，血清中瘦素水平迅速提高，紧接着性 发育开始(雌鼠阴道打开)。在持续限制摄食的情况下，中枢注射瘦素也会引起性的成熟 〔11〕。有此可见，瘦素与性延迟也密切相关。

　　Arslanian等对年龄在14.9～16.5岁诊断为青春期延迟的男孩用睾酮制剂治疗4个月后，血清 瘦素水平由治疗前的(20.5±7.4)μg/L下降为(9.6±3.6)μg/L，同时体脂含量及体脂百 分率也明显下降。可以看出：青春期延迟的男孩有一个较高水平的瘦素，经睾酮治疗后， 随着体脂的下降血清瘦素水平也明显减低〔23〕。

　　Jockenhovel等对睾丸功能减退者，用睾酮替代治疗也发现：在治疗前患者血清瘦素水平 较正常人高三倍，尽管患者和正常人有相近的BMI。经治疗后患者血清瘦素水平也明显下 降。认为，睾丸功能减退者可能存在有瘦素抵抗状态，这种状态可以被雄激素诱导减低血 清瘦素水平而纠正，这样可以恢复患者对瘦素作用的反应〔18〕。

　　综上所述，瘦素对青春期的发动以及青春期发育都有一定的作用。青春期的发动是由于下 丘脑GnRH的脉冲释放峰度和频率增加所致。近年来研究发现：许多调控因子，包括类固醇、 神经介质、肽类激素等都能影响GnRH的分泌，这些因子可以兴奋和抑制GnRH的释放，有的更 具有兴奋/抑制的双向效应，即在特定情况下对GnRH分泌的调控转换成相反的作用〔24 〕。因此，青春期发动的确切机制以及瘦素的作用原理还有待进一步的研究。

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