维生素E对糖尿病患者肾脏的保护作用

　　糖尿病肾病是糖尿病常见的微血管并发症，其发病机 制目前尚未完全阐明。近年来的研究发现肾组织过度氧化及二酰基甘油-蛋白激酶C(DAG -PKC)代谢通路活性的异常增高是糖尿病肾病发生和发展的重要原因之一〔1，2〕。 维生素E是体内重要的抗氧化剂，体内和体外动物试验均已证实维生素E对DAG-PKC通路具有 较强的抑制作用〔3，4〕。为了进一步证实维生素E是否对糖尿病患者肾脏具有保护 作用，我们观察了维生素E对2型糖尿病患者尿白蛋白和肾小球滤过率的影响，报告如下。

　　一、对象与方法

　　1.对象：61例2型糖尿病患者均符合WHO 1985年诊断标准，均无其他肝、肾疾病。应用　口　服降糖药治疗者42例，其中单独应用 磺脲类降糖药者15例，磺脲类联合二甲双胍或拜 唐苹治 疗者27例。用胰岛素控制血糖者19例。入院时有微量白蛋白尿(30～300 mg/24h)者46例，临 床蛋白尿(＞300 mg/24h)15例。正常对照28例，男15，女13，年龄(63.1±6.8)岁，体重指 数(BMI)(22.9±2.9)kg/m2。

　　2.方法：将糖尿病患者分成维生素E治疗组35人，男18，女17，年龄(61.6±7.2)岁 ，病程(6.1±2.6)年，BMI(23.4±3.1)kg/m2及对照组26人，男14 ，女12，年龄(62.6 ±6.6)岁，病程(6.6±2.9)年，BMI(24.6±3.8)kg/m2，所有糖尿病患者维持原降糖治疗 方案，并停用其他药物。平衡一周后，治疗组给予口服维生素E 200 mg/d治疗2个月。在整 个试验过程中维持饮食及降糖药的基本恒定。分别于治疗前、后测定尿白蛋白(UA)、肾小球 滤过率(GFR)、血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)及血脂。UA采用放射免疫分析法测定。GF R以内生肌酐清除率表示，并分　别　用体表面积进行

表1　维生素E治疗前后糖尿病患者各项指标的变化(±s)

组别 例数 空腹血 糖 餐后2小时血糖 HbA1c 甘油三酯 总胆固醇 尿白蛋白 肾小球 滤过率
(mmol/L) (mmol/L) (%) (mmol/L) (mmol/L) (mg/24h)  (ml/min)
维生素E组
　治疗前 35 7.2±0.9 10.3±1.6 8.2±0.9 2.1±0.2 6.7±0.3 84.7±11.2 143.7±31.5
　治疗后 35 7.4±1.1 10.2±1.4 8.4±0.8 2.1±0.3 6.6±0.4 41.2±6.7** 110.4±20.1**
对照 组
　治疗前 26 7.4±0.9 10.6±1.7 8.3±0.7 2.2±0.4 6.8±0.4  87.7±13.1 141.3±30.5
　治疗后 26 7.2±0.8 10.5±1.5  8.2±1.1 2.0±0.2 6.8±0.2 88.4±12.1△ 145.1±34.4△
正常对照组 28 4.6±0.6* 5.7±0.7* 6.1±0.4 * 1.6±0.2* 5.5±0.3* 18.9±2.4**△ 103.5±17.8**

　　注：与糖尿病各组相比，*P＜0.01，** P＜0.001； 与　治疗组治疗后相　比，△P＜0.001

　　校正。血、尿肌酐、血糖及血脂用Beckman自动生化分析仪测定，HbA 1c采用微柱层析法测定。

　　3.统计学处理：数据用±s表示 ，组间差异的比较采用Student's t检验。

　　二、结果

　　1.治疗前对照组和治疗组糖尿病患者的一般临床资料、年龄、病程及BMI等差异无 显著性。

　　2.治疗组血糖、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)及HbA1c与治疗前及对照组比较差异无 显著性(表1)。

　　3.维生素E治疗前两组糖尿病患者肾小球滤过率及尿白蛋白均较正常对照组明显升高(P均＜0.001)。维生素E治疗后糖尿病患者尿白蛋白排量与治疗前 及对照组相比明显下降(P＜0.001)。同时肾小球滤过率也较 治疗前及对照组明显下降(P＜0.001)，并已接近正常对照 组水平(表1)。

　　维生素E治疗后所有糖尿病患者未出现明显的不良反应，有较好的顺应性。

　　三、讨论

　　本研究发现维生素E治疗2个月后糖尿病患者尿白蛋白、肾小球滤过率均明显下降，同时血糖 、HbA1c及血脂无明显变化，说明维生素E对糖尿病肾病有一定的治疗作用。

　　近年来的研究发现高血糖是糖尿病微血管病变的始发因素，严格的血糖控制有助于防止或延 缓糖尿病肾病的发生和发展〔5〕。但高血糖是通过什么途径引起糖尿病肾病一直 是近年研究的热点，其中高血糖所致的DAG-PKC代谢通路的异常已逐渐引起了人们的重视。 DAG-PKC通路是体内重要的信息传递系统，该通路参与调节细胞和微血管的一系列生理功能 ，包括血管细胞的生长和增殖、基底膜的更新、血流动力学以及血管通透性的改变，其活性 增高时，会导致一些微血管内皮细胞的损伤及血管内皮细胞的异常增殖〔6-8〕。DA G在细胞内的主要功能是激活PKC。DAG可以从葡萄糖氧化的中间产物直接合成，因此高血糖 会使DAG在细胞内大量合成，并促使DAG-PKC通路活性的异常增高〔8〕。维生素E能 抑制微血管内皮细胞DAG的合成，降低DAG-PKC通路的活性，改善高血糖所造成的血管内皮 细胞及微血管功能的损害〔3，4，9〕。

　　此外高血糖通过体内的一些生物化学途径(如糖氧化、多元醇途径、前列腺素合成及蛋白 糖基化等)增加氧自由基的产生，进而造成血管内皮的损伤〔10〕，因而维生素E的抗 氧化作用也可能在一定程度上减轻了糖尿病所造成的血管内皮的损伤。

　　总之，本研究说明维生素E对糖尿病患者肾脏具有一定的保护作用，200 mg/d维生素E治疗2 个 月，未发现有明显的副作用，并具有良好的顺应性。但维生素E对糖尿病肾脏的保护作用可 能是多方面的，但其确切机制及是否具有量效关系尚有待于进一步研究。

参　考　文　献

　　1，Vora JP, Dolben J, Dean JD, et al. Renal heam odynamics in newly presenting non-insulin dependent diabetes mellitus. Kidney I nt, 1992,41:829-835.

　　2，耿纪录， 陆菊明， 潘长玉， 等. 新诊断的NIDDM 和IGT患者的早期肾功能改变. 中国糖尿病杂志， 1994，2：65-68.

　　3，Hostetter TH. Mechanisms of diabetic nephropa thy. Am J Kidney Dis, 1994,23:188-192.

　　4，Kunisaki M, Bursell SE, Clermont AC, et al. Vitamin E pervents diabete s-induced abnormal retinal blood flow via the diacylglycerol-protein kinase C pathway. Am J Physiol, 1995,269:E239-E246.

　　5，Viberti GC, Walker JD. Diabetic nephropathy: etiology and prevention. Diabetes Metab Rev, 1988,4:147-162.

　　6，Tooke JE. Microvascular function in human diabetes-a p hysiological perspective. Diabetes, 1995,44:721-726.

　　7，Studer RK, Craven PA, De Rubertis FR. Role for protein kinase C in the med iation of increased fibronectin accumulation by mesangial cells grown in high-g lucose medium. Diabetes, 1993,42:118-126.

　　8，Shiba T, Inoguchi T, Sportsman JR, et al. Correlation of diacylglycero l level and protein kinase C activity in rat retina to retinal circulation. Am J Physiol, 1993,265:E783-793.

　　9，Nishizuka Y. Intracellular signaling by hydrolysis of phospholipids an d activation of protein kinase C. Science, 1992,258:607-614.

　　10，Koya D, Haneda M, Kikkawa R, et al. D-alpha-tocopherol treatment pr events glomerular dysfunctions in diabetic rats through inhibition of protein ki nase C-diacylglycerol pathway. Biofactors, 1998,7:69-76.