上海地区儿童和青少年血清瘦素水平与肥胖度、青春期发育的关系

　　【摘要】　目的　研究上海地区儿童 和青少年血清瘦素(leptin)水平与肥胖度、青春期发育的关系。方法 　用放射免疫分析法测定104例健康非肥胖男孩和118例健康非肥胖女孩(年 龄在4.8岁至20岁之间)的血清瘦素水平。结果　(1)无 论是男孩还是女孩，血清瘦素水平均与体重指数(BMI)呈正相关。在女孩，血清瘦素水平与 年龄呈正相关；而在男孩，血清瘦素水平与年龄呈负相关。(2)随着年龄的增长，青春期发 育的开始，女 孩的血清瘦素水平从Ⅰ期(Tanner分期，下同)至Ⅴ期逐步上升。男孩的血清瘦素水平则从Ⅰ 期的3.12 ng/ml上升至Ⅱ期的3.95 ng/ml后即逐步下降，在Ⅴ期达最低。(3)在Tanner Ⅰ期 和Ⅱ期，男孩与女孩的血清瘦素水平接近。但在Ⅱ期之后，两者的性别差异显著(P＜0.001)，在相同的BMI水平，男孩的血清瘦素浓 度要远低于女孩。(4)在以瘦素为因变量，BMI、性别、年龄、Tanner分期为自变量的逐步多 元回归中，BMI仍是影响瘦素浓度最为显著的因素。结论　(1)与成人相似，儿童和青少年的血清瘦素水平与BMI密切相关。(2)随着青春期发育， 女孩的血清瘦素水平逐步上升，而男孩的血清瘦素水平则在青春期发育开始后先升高后下降 ，提示瘦素在促进两性性发育上可能起一激发作用，并可能是女性完成青春期发育和维持正 常生殖功能的一个重要因素。

The relationship between serum leptin concentration and adipos ity, pubertal stage in children and adolescents from Shanghai region　

TANG Jinfeng　CHEN Mingdao　GU Weiqiong　et al

　　（Shanghai Institute of Endocrinology,Ruijin Hospital,Shanghai Second Medical University,Shanghai 200025）

　　【Abstract】　Objective　To inve stigate the relationship between serum leptin concentration and body fat, pubert al stage in children and adolescents from Shanghai region. Metho ds　Serum leptin concentration was measured by RIA in 222 heal thy non-obese children and adolescents recruited from Shanghai region (104 boys and 118 girls, age from 4.8 to 20 years). Results　(1)Serum leptin level was positively correlated with body mass index (BMI) i n both boys and girls, but was positively correleted with age in girls while neg atively in boys. (2)With the pubertal development, leptin concentration of the g irls increased steadily from Tanner stage Ⅰ to Ⅴ. But in the boys, it started from 3.12 ng/ml at Tanner stage Ⅰ and reached the peak level (3.95 ng/ml) at stage Ⅱ, then declined gradually to the nadir at stage Ⅴ. (3)During t he Tanner stage Ⅰ and Ⅱ leptin concentrations were similar in both sexes and a fter Tanner stage Ⅱ a significant gender-based difference of leptin concentrat ions was found (P＜0.001). (4)BMI was found to be the most important one among the factors which affect the leptin levels by multiple stepwise regression analysis taking leptin as the dependent variable, and BMI, s ex, age and Tanner stage as the independent variables. Conc lusion　(1)Similar to adults, serum leptin concentrations in children and adolescents are strongly correlated with BMI. (2)Serum leptin conce ntration is continuously increasing in girls and increases initially then decre ases in boys right after the onset of puberty, which suggests that leptin m ay play a triggering role in promoting puberty of both sexes and it is also an e sse ntial factor in completing puberty and in maintaining reproductive functions for the females.

　　【Key words】　Leptin; Puberty; Tanner stages

　　肥胖(ob)基因的蛋白产物瘦素(leptin)是脂肪组织和中枢神经 系统间网络联系的外周信号，通过影响摄食行为和调整自主神经系统活动，来参与 保持机体 脂肪量恒定的自稳态调节机制；与此同时，他还是传递给生殖系统的一个代谢信号。ob基因 发生突变的小鼠(ob/ob小鼠)，无论雌雄，常伴有永久性下丘脑-垂体-性腺轴发育不良。 用控制饮食的方法可使其体重降至正常，但仍不能使其生殖功能恢复。若给予外源性瘦素替 代，则可恢复生殖功能，并导致促性腺激素升高、卵巢成熟、排卵和怀孕以及睾丸发育成熟 。在人体，过度禁食(如神经性厌食)、消耗性疾病(如癌症)、消耗性运动(如长跑运动员或 芭蕾舞演员)等情况下瘦素水平降低常会发生生殖功能失调如月经初潮推迟、月经失调及闭 经等现象〔1〕。因此，瘦素与生殖功能的关系值得探索。在儿童和青少年，生长发 育迅速，各种激素尤其是性激素变化显著。本研究测定了中国上海地区部分儿童和青 少年的血清瘦素并探讨其与肥胖度、青春期发育的关系，以了解瘦素在青春期发育 中的可能作用。

　　对象与方法

　　一、对象与分组

　　从幼儿园和学校的体检学生中收集104例男孩和118例女孩(年龄在4.8岁至20岁之间)，根据 阴毛、乳腺、睾丸发育情况，由小儿科医师按Tanner分期分为5组，分别代表青春发育的5 个阶段。

　　二、有关指标测定

　　瘦素测定：采用放射免疫测定试剂盒(LINCO Research, San Louis,美国)测定血清瘦素水 平。抗体系整分子人瘦素的特异性多克隆抗血清，与血清胰岛素、胰岛素原、C肽、胰 高血糖素及胰岛素样生长因子-Ⅰ均无交叉反应。最低可测浓度0.5 μg/L。批间 CV 4.9%，批内CV 4.5%。本组曾用此试剂盒测定成人瘦素 水平，结果与国外报道用。

　　三、统计学处理

　　分析资料均以±s表示。所有分析均使用 SAS系统，包括t检验、协方差分析、直线回归、多元Logistic 逐步回归等。

　　结　　果

　　表1列出本研究男孩、女孩的各Tanner分期组的临床资料及血清瘦素浓度。

　　104例男孩与118例女孩的血清瘦素水平与BMI、呈正相关(r=0.44，P＜0.001)。经男女分组后，无论是男孩还是女孩，血清瘦　素水平均与[ KG) BMI呈正相关(男孩r=0.30，P＜0.01；女孩r=0.69，P＜0.001)。在与年龄的关系中，女孩的血清瘦素水平与 年龄呈正相关(r=0.39，P＜0.001)；而男孩的血清瘦素水 平则与年龄呈负相关(r=-0.29，P＜0.01)。

　　随着年龄的增长，青春期发育的开始，女孩的血清瘦素水平从Ⅰ期(Tanner分期，下同)至Ⅴ 期逐步上升，Ⅳ期后增高具显著性(P＜0.001)。而男孩的血清瘦素水 平则不同于女孩，他们从Ⅰ期的3.12 μg/L上升至Ⅱ期的3.95 μg/L；随后即逐步下降， 与Ⅱ期相比，Ⅳ、Ⅴ期的瘦素浓度降低具显著性(P＜0.001)。

　　在Tanner Ⅰ期和Ⅱ期，男孩与女孩的血清瘦素水平接近。但在Ⅱ期之后，两者的性别差异 显著(P＜0.001)，在相同的BMI水平，男孩的血清瘦素浓度要远低于女孩(图1)。

与同期男孩相比 Compared with the boys in the same stage,*P＜0.001

1　不同青春期发育水平男女孩血清瘦素浓度的 变化

　　Fig 1　Serum leptin concentration changes of boys and girls in 5 pubertal developmental stages

　　在以瘦素为因变量，BMI、性别、年龄、Tanner分期为自变量的逐步多元回归中，BMI仍是 影 响瘦素浓度最为显著的因素(标准偏回归系数r=0.43，P＜ 0.001)。

　　讨　　论

　　青春期是人体性激素开始分泌，性器官趋向成熟的一个特定阶段。人们在意识到青春期的发 动是由下丘脑促性腺素释放激素(GnRH)脉冲释放峰度和频率增加所触发的同时，很早就认 识到了青春期的发动需要一定量的体重或是体脂的贮存〔3，4〕。流行病学的研究亦 支持这一看法：在物质丰富的西方国家，女孩月经初潮的年龄越来越提前；一些身材较高， 体形较胖者往往要比同龄人的月经来得早些；在一些能量负平衡的个体如神经性厌食，高强 度训练的运动员中初潮年龄往往推迟。那么，大脑是如何感知机体的营养状态，知晓个体大 小和体脂含量，从而来启动GnRH的高频率释放的呢?在瘦素未被发现前，一些外周代谢 信号如血糖、胰岛素或氨基酸被认为是用作反映生长过程中个体大小的信号〔5〕。 以后随着瘦素这一脂源性激素的被发现，人们愈来愈关注他与青春期发育的关系。

　　在本研究中，女孩的瘦素水平与BMI呈正相关，并表现出与体重曲线相平行的关系。与 此同时，瘦素随着年龄的增长而逐步升高，青春期发育开始，身高体重逐渐增长，体脂含量 逐渐增多，与此相对应的是体内瘦素分泌量亦同步上升。在男孩，虽然相关分析显示瘦素与 BMI呈正相关，但其相关系数要低于女孩。在青春发育前和青春发育初期，瘦素随着体 重的增加而增加，与女孩相似。而在随后的发育过程中，尽管体重在增加，瘦素浓度 却持续下跌。与Tanner Ⅱ期比，Ⅳ期和Ⅴ期的瘦素浓度显著下降。这与国外其他种族的报 道相似〔6〕。

　　分析上述现象，我们首先看到：与成人情况类同，肥胖儿童和青少年的瘦素水平要相对高些 。瘦素与其BMI呈正相关提示和成人一样，肥胖儿童和青少年可能存在一定程度的瘦素抵抗 。其次，在青春前期和青春期发育初期，无论男孩还是女孩，瘦素水平均随着年龄、体重和 BMI的升高而升高。结合其他几种激素如FSH、LH、E2、孕酮和睾酮在青春期的变化以及 瘦素的首先升高并保持相当一段时间〔7〕，提示瘦素可能对GnRH的脉冲释放有一 定影响。这 种影响包括瘦素在下丘脑对GnRH的直接作用以及在垂体和外周水平通过其他神经肽和激素介 导的间接作用〔8-11〕。在以后的青春期发育过程中，男孩与女孩的瘦素水平差异 则有可能与以下几种因素相关：(1)机体脂肪分布的差异：在青春期发育开始后，女孩的皮 下脂肪量逐步高于男孩，且在消耗相等能量的前提下，女孩更多的动用内脏脂肪，男孩 则相反〔12〕。研究证实，瘦　素在总皮下　脂肪的mR NA转录及其合成分泌远高于腹部 皮下脂肪，更远高于腹部内脏脂肪。因此，脂肪分布的不同似可以用来解释一部分的瘦素性 别差异。(2)雄激素：性腺功能低下的个体用睾酮替代治疗后血清瘦素水平下降〔13〕 。很多实验室的研究也显示睾酮与瘦素呈显著负相关〔14-16〕。本研究虽未测男 孩的睾酮水平，但其在Tanner Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期中睾酮水平的逐步升高是不言而喻的。故推测 在青春期发动的早期，由于某种原因，血清瘦素浓度升高，激发男 孩青春发育，睾酮随之升高，后者又反过来通过减少体脂含量等机制来抑制血清瘦素的水平 。所以在男性以后整个一生中，血瘦素浓度总比女性为低，一般为女性的1/3左右〔2 〕。此外，体外研究也证实睾酮抑制瘦素基因的表达。在体内，除了以上作用外，一方 面，睾酮可能会降低循环血中瘦素的结合蛋白水平；另一方面，要归因于睾酮对肌肉组织的 同化作用。由于ob受体在肌肉组织中的低表达，当睾酮促使肌肉含量增高后，在瘦素合成减 少的同时其作用亦相对减弱。在青春发育前，男女脂肪含量相近。而到了青春期，男孩的 非脂肪含量要远高于女孩，并维持相当一段时间。最后，脂肪细胞上有特异性的雄激素受体 表达。睾酮 可能通过增加脂肪细胞膜上的β-肾上腺素能受体的数目和增加腺苷酸环化酶的活性来发挥 脂肪分解效应。并通过游离脂肪酸降低ob基因的表达来达到抑制瘦素生成的作用。对女孩而 言，不仅体内睾酮水平较低，而且雌激素的存在可能会抵消雄激素在脂肪细胞中的作用 〔17〕。(3)雌激素：在纠正肥胖后，雌激素与瘦素呈正相关〔13〕，提示雌激素 可能促进瘦素的生成。在体外脂肪组织培养中雌二醇促进女性瘦素的分泌与释放说明了这一 可能性的存在。

　　本研究结果提示，无论男孩还是女孩，青春期的发动可能均需要瘦素的参与。对 男孩而言，瘦素在激发其初始发育后不再是其完成青春期发育全过程的一个必要因素。而对 女孩，一定量的瘦素不仅有助于完成青春期的发育，此后，瘦素水平的 维持对今后排卵和受孕等正常生殖功能有一定的作用，其确切机制尚有待于进一步的探索。

　　基金项目：美国Rockefeller Foundatio n资助项目(93063#80)

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