胰岛素敏感性评估及其在临床研究中的应用

　　从理论上说胰岛素抵抗很普遍，但实践中判定胰岛素抵抗并不容易，因为胰岛素抵抗是指机体胰岛素介导的葡萄糖代谢能力下降，而机体对葡萄糖的代谢不仅受靶组织对胰岛素反应敏感程度(胰岛素抵抗)的影响，而且受机体产生胰岛素量(β细胞分泌功能)的影响。换言之，即胰岛素敏感性不变的情况下，只有那些能“排除”胰岛素缺乏影响的测定葡萄糖代谢能力的方法，才能准确地评估真实的胰岛素敏感性。令人遗憾的是目前文献中评估胰岛素敏感性的方法中能“纠正”或“排除”胰岛素缺乏“干扰”的能力相差悬殊，加上胰岛素测定方法精确性和可重复性的限制，实用价值也不尽相同。本文对常用的几种胰岛素敏感性评估方法的优点及局限性作一介绍，仅供参考。

　　一、评估胰岛素敏感性的方法

　　1.几种复杂的胰岛素敏感性测定：(1)正常血糖胰岛素钳夹技术(下称正糖钳或Clamp)：这一技术由De Fronzo 1979年创立，经同时静脉输入胰岛素和葡萄糖，使体内胰岛素达某种特殊浓度(纠正胰岛素缺乏)。同时调整葡萄糖输入速度使血葡萄糖水平稳定在4.48～5.04 mmol/L，频繁取血测定血糖及胰岛素浓度2小时，计算稳态情况下单位体表面积(或每公斤代谢体重)每分钟代谢葡萄糖的量。这是目前世界上公认的测定机体胰岛素抵抗的“金标准”。血浆胰岛素浓度接近100 μU/ml时维持正常血糖所需的外源葡萄糖不足150 mg*m-2*min-1时为胰岛素抵抗。它以同时输入外源胰岛素及葡萄糖的方法避免了“内源性胰岛素缺乏”(如在糖尿病病人)及“低血糖”(如在胰岛素耐量试验中)对胰岛素敏感性测定的影响，成为在糖耐量正常、糖耐量低减及糖尿病人群均可信赖的技术。任何其他胰岛素敏感性评估方法都不能与之相比拟。但这种测定十分昂贵费时，在国外大型研究中心也只用于少量病例的研究。有些研究者为了节省时间和经费随意延长血糖测定间隔时间，其研究结果的可靠性会大受影响。(2)微小模型(minimal model)计算公式：这是另一较为公认的胰岛素敏感性测定方法。该法需要取血32次，将血糖值输入计算机数学模型中进行计算。这种方法在科研中应用较胰岛素钳夹技术更为广泛。主要缺点是取血次数太多，且测定的胰岛素敏感性受胰岛素缺乏(即β细胞功能衰竭)的影响。与任何涉及静脉葡萄糖耐量的胰岛素敏感性测定法一样，Minimal model需有足够的内源性胰岛素才能正确评价胰岛素敏感性(S1)。在　胰岛素分　泌功能受损者中，是胰岛素缺乏而非胰岛素抵抗使糖清除率下降，此模型会低估胰岛素敏感性。这一种缺点即使是在1986年增加甲磺丁脲(Tolbutamide)300～500 mg注射后也不能克服。所以1990年又修正该法，给糖耐量正常者输胰岛素0.02 U/kg，给糖尿病患者输0.05 U/kg试图纠正在糖尿病患者中胰岛素分泌不足对准确测定S1的影响。但是不同的2型糖尿病患者胰岛素缺乏程度不同，一律给予0.05 U/kg的剂量似欠合理。关于取血次数，1993年以来人们进行了多种尝试，减少为22点，14点，13点，12点的试验。结果显示取血次数低于14个点时所测定的S1与胰岛素钳夹技术测定的M值(胰岛素敏感性指标，每分钟代谢每公斤体重胰岛素介导的葡萄糖代谢率)相关性在2型糖尿病明显变弱。结果是这种减少次数的模型仅能适用于非糖尿病人群，常规用于糖尿病人群前需进一步研究。微小模型及Clamp技术都因复杂、费时、价格贵，在群体研究中较难使用，必然要在某些领域让位于一些较为简便、经济的评估方法。这就是为什么近20年来有近20种指数陆续显露头角的原因。

　　2.几种简单的胰岛素敏感性指数：(1)空腹血胰岛素：在非糖尿病人群空腹血胰岛素是很好的胰岛素抵抗指数，它与Clamp测定M值密切相关，相关系数0.7～0.8，曾应用于国外许多著名的研究，为学者们广泛接受。而在糖尿病人群，因有胰岛素分泌缺乏，此时降低了的空腹血胰岛素水平已不再能代表机体的胰岛素抵抗情况。(2)空腹血糖(FPG)/空腹胰岛素(FINS)比值及OGTT血糖曲线下面积/胰岛素曲线下面积比值：美国著名糖尿病专家Caro著文评价目前世界上流行的胰岛素敏感性检测方法时称，在葡萄糖耐量试验中以葡萄糖及胰岛素曲线下面积比值可测定胰岛素敏感性。空腹血糖浓度依赖于肝葡萄糖释放率，而后者又受胰岛素浓度调节，故可认为空腹血糖/空腹胰岛素比值可作为最简单的胰岛素抵抗指标，并进一步指出FPG(mg/dl)/FINS(μU/ml)值低于6是肥胖、糖耐量低减和胰岛素抵抗综合症的特征。Caro指出使用FPG/FINS做胰岛素敏感性指数的某些限制：它不能用于β细胞胰岛素分泌功能有缺陷的病例，如糖尿病患者。我们以往的研究也证明FPG/FINS比值在2型糖尿病人群中并不相关，即使是在非糖尿病人群中，使用这一“比值”来判定胰岛素敏感性在很多情况下它会作出错误的判断。例如：以较高的FINS水平维持高的FPG水平者的胰岛素敏感性较差，FPG/FINS=60/10的个体应较FPG/FINS为120/20或180/30的个体胰岛素敏感性高。然而该比值所判定的这三个个体的胰岛素敏感性却相等，因为他们的FPG/FINS都是6。表明它不是一个可靠的评定机体胰岛素敏感性的指数，国外文献中近年也不再用这一指数。使用OGTT血糖及胰岛素曲线下面积比值，来评估胰岛素敏感性与使用空腹血糖与胰岛素比值有相似的缺陷。(3)稳态模型(Homa model)的胰岛素抵抗指数(Homa IR)：Homa模型是基于血糖和胰岛素在不同器官(包括胰腺、肝和周围组织)的相互影响而建立的数学模型，该模型仅用空腹血糖和胰岛素值就能评估机体的胰岛素抵抗(Homa IR)和β细胞功能(Homa IS)：Homa IR=FINS/22.5e-lnFPG，Homa IS=20×FINS/(FPG-3.5)，其中胰岛素为μU/ml，葡萄糖mmol/L。Homa IR、胰岛素敏感性(IS)指数因仅涉及空腹状态下血糖和胰岛素值，操作简单、价格便宜对患者几乎无损伤而受广泛欢迎。但由于最初报告的某些缺陷，这两个指数一度被冷落，未能在许多研究中应用。最重要的问题是：①作者仅在很小的样本(NGT 12例，2型DM 11例)中做了与Clamp资料的相关分析。②公式表达形成式复杂，难于理解其物理意义。1996年Haffner将原表达式改换为FPG×FINS/22.5并取其自然对数值，应用于大量病例的前瞻性研究，但仍始终局限于非糖尿病人群，因为作者担心在糖尿病人群中常规RIA法测定的胰岛素内含有过多的胰岛素原(proinsulin)会使结果出现偏差。而在NGT和IGT人群空腹胰岛素中胰岛素原仅占7%和9%，即90%仍为真胰岛素，故Homa IR在此人群中评估结果是可靠的。1990年Emoto等在磺脲类药治疗和单纯饮食治疗的数量较多的2型DM中分析了Homa IR与Clamp IR的相关性，结果发现在这两组糖尿病人Homa IR对数转换值与Clamp IR密切相关(r=-0.73)。45例2型DM　在两周内做　Homa IR重复测定，两次测定变异率11.7%，相关系数=0.958从而认为Homa IR在2型DM也是可用的。并得到一回归方程：Clamp IR=14.876-0.059×年龄-0.243×BMI-5.564×logHoma IR。2000年意大利学者Bonara等报告Homa IR CV为11.2%～13.8%它与Clamp IR的　相关系数在男性为　-0.800，女性为-0.796，＜50岁者为-0.830，≥50岁者为-0.800，BMI＜27者为-0.800，BMI≥27者为-0.765，非糖尿病患者为-0.745，糖尿病患者为-0.695，认为若测定真胰岛素，这一公式适用于各类人群。关于Homa model中这一对简单的胰岛素抵抗及β细胞功能指数的应用价值近年来的评论主要有如下几点：①在病例较多的情况下它与Clamp测定的结果有很好的相关性。②这种良好的相关性甚至在糖尿病人群也存在。③Homa IR对数转换值比原始值更可靠。④调整Homa IR影响后，Homa IS也可用于临床研究。⑤有关Homa的研究中有人用普通RIA法测定的胰岛素，也包含有真胰岛素。可以预测Homa IR将会在更广泛的领域内使用。Homa IS的缺点是使一部分病人的β细胞功能被评定为“负值”而不得不从分析中删除。(4)空腹血糖与胰岛素乘积的倒数〔IAI=1/(FPG×FINS)〕：1/(FPG×FINS)系我们与美国NIH的糖尿病流行病学家Bennett于1993年共同提出，其所依据的基本原理为：从生理学角度看胰岛素是目前已知的唯一负性调整血糖的激素，其降糖作用的发挥有赖于机体的胰岛素敏感性。在清晨空腹状态下，血糖、胰岛素和组织胰岛素敏感性间达到稳定平衡：血浆胰岛素及组织胰岛素敏感性都与血糖呈负相关，为叙述简便，写做：FPG=K×1/(FINS×Sensitivity)(Sensitivity为组织胰岛素敏感性)。在评估相对胰岛素敏感性时平衡常数K可略去，得出FPG=1/(FINS×Sensitivity)，由此可转换为Sensitivity=1/(FINS×FPG)，此值为非正态分布，故计算时取其自然对数。我们用美国两个种族320例胰岛素钳夹(Clamp)技术研究的资料证实：以上述公式评估的胰岛素敏感性与Clamp测定的胰岛素介导的葡萄糖代谢率(M, mg*kg-1*min-1)高度显著相关。在糖耐量正常、糖耐量低减和2型糖尿病人群与Clamp测定的胰岛素敏感性的相关系数，分别为-0.78(n=150)，-0.71(n=62)，-0.71(n=29)，这种情况与六年后日本学者Emoto的报告从方法学到结果完全一致。Homa model公式1985年首次发表时使用的胰岛素抵抗公式为FINS/22.5e-lnFPG　这一形　式，1995　年改为　(FINS×FPG)/22.5。与我们1993年提出的敏感性公式l/(FPG×FINS)极为相似。在统计分析中这两种公式显然会得出十分相似的结果。(5)胰岛素耐量试验：由Reaven于1993年提出，具体做法是静脉注射胰岛素，测定注射胰岛素后30～40分钟血中葡萄糖下降率。因屡次发生低血糖、低血糖的反调节使血糖下降幅度减少，其结果与Clamp技术测定的胰岛素敏感性相关较差而一度被废止。近年有人对该法作了改良，将胰岛素剂量由0.1 U/kg降为0.05 U/kg。但实践中在糖耐量正常者仍不乏发生低血糖者，使用时应多加注意。胰岛素耐量试验的优点是在某种程度上纠正了胰岛素缺乏对胰岛素敏感性测定的影响，但仍有潜在的缺点，即固定剂量的胰岛素在不同个体中纠正胰岛素缺乏的程度不同，这种“纠正”有时并不完全。胰岛素耐量试验过程中如血糖值仍超过肾糖阈，从肾脏“漏”出的糖也会被计入血葡萄糖下降率之中，从而扩大了机体的胰岛素敏感性。

　　二、胰岛素抵抗评估的应用

　　许多医生渴望找到一种测定方法能用于临床评估每个糖尿病人胰岛素抵抗程度，甚至找到一个“切点”，判定胰岛素抵抗的“有”或“无”，以便临床上宣判病人是1型糖尿病(胰岛素敏感)或2型糖尿病(胰岛素抵抗)。但是可以肯定地说，在现今医疗技术水平条件，在临床工作中对个体的胰岛素抵抗作定量判定不太可能，也不必要。复杂的胰岛素敏感性测定方法，如正糖钳夹技术及微小模型计算公式，因昂贵费时不可能常规用于临床。在胰岛素测定法尚未标准化的今天，由于胰岛素测定的不可比性，使各种含有胰岛素的计算公式不能用于临床诊断。

　　其实医生在实践中大致估计某一病人胰岛素敏感性并不困难，肥胖者胰岛素敏感性较差是大家公认的。BMI与钳夹技术测定的胰岛素敏感性中度相关。曾有学者建议，按病人临床征象打分来大致估计每个病人的胰岛素敏感性：2型糖尿病、高血压或心肌梗死家族史各为2分，男性型脂肪分布(WHR＞0.85)、高　血　压〔＞140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)〕、高甘油三酯(＞1.9 mmol/L)、高尿酸血症(＞386.8mmol/L)脂肪肝(γGT＞25 IU/L或B超密度异常)各判为1分。总分＜3时基本不疑有胰岛素抵抗。而总分≥3时疑为有胰岛素抵抗可做OGTT，若证实为IGT或DM不必测胰岛素即可判为胰岛素抵抗。如血糖正常可测定血胰岛素水平，如≥15 μU/ml则也可认为胰岛素抵抗。这一方法有一定参考价值。但胰岛素水平不必拘泥≥15 μU/ml，然而对于涉及糖尿病的科研，情况与临床就大不相同。小样本的研究可用正糖钳夹技术或微小模型计算公式，病例数量较大的研究，则需用相对简单的方法。

　　1999年6月在San Diego举行的59届美国糖尿病学会(ADA)年会上专家们比较了胰岛素敏感性复杂测定法的优缺点。认为与Clamp或Minimal model相比，Homa IR确实不够完美，会丢失部分信息。克服简单方法缺点的措施是：(1)扩大标本量能“滤掉噪音”，使可靠性增加。(2)调整胰岛素分泌的影响可保留90%的有用信息。许多专家强调了仅涉及空腹血糖及胰岛素测定的胰岛素敏感性计算公式(如Homa指数)及β细胞胰岛素分泌功能公式在临床研究中应用的可能性。本次大会美国NIH肺、心脏血压研究所的Katz提出QUICK=1/(lgI0+lgG0)称之为定量胰岛素敏感性检测指数(I0为空腹血胰岛素，G0为空腹血葡萄糖)，这与我们1993年提出的IAI=1/(FPG×FINS)在统计分析中应用的形式IAI=-ln(FPG×FINS)一致。对57例糖耐量正常人及2型糖尿病人群分析结果，表明他的这一指数与Clamp测定的胰岛素敏感性密切相关(r=0.75)，与微小模型相比毫不逊色(r=0.75)。他复习1985～1997年15篇相关文献，微小模型与Clamp S1相关系数r为0.41～0.54(6篇文章)，0.84～0.92(5篇文章)。美国著名糖尿病专家Le Bovitz认为Homa模型是一个经济上合算的非侵入性评估胰岛素抵抗和β细胞功能的十分有用的方法，大样本的临床研究正在转向Homa以获得有益的信息。UKPDS研究及罗格列酮治疗2型糖尿病的临床观察使用这些简单指数，结果令人满意。已有报告应用这一对简单指数观察罗格列酮可使2型糖尿病者胰岛素敏感性增加20%～30%，β细胞胰岛素分泌功能增加50%～90%。专家们还推荐在糖尿病基因研究中使用这一方法，尽管它并非完美。

　　使用涉及胰岛素的简单指数的重要的先决条件是准确的胰岛素测定，测定药盒质量高，而且应作重复测定取均值以确保准确，多中心的研究应尽量做到测定的标准化。若实验室测定没有这些保证，则不宜做这类课题的研究，以免导致错误结论。

　　涉及葡萄糖耐量试验的胰岛素敏感性测定指数的共同缺点是不能区别胰岛素缺乏与胰岛素抵抗，将胰岛素缺乏误判为胰岛素敏感。糖负荷相当于功能刺激试验，能暴露潜在的胰岛素缺乏，从这一意义上说空腹值比糖负荷后的值为优。因为空腹值可部分掩盖潜在的内源性胰岛素缺乏，我们有时会看到一些报告以口服葡萄糖耐量试验(OGTT)胰岛素曲线下面积或葡萄糖曲线下面积/胰岛素曲线下面积作为胰岛素抵抗指数。结果显示2型糖尿病患者比糖耐量正常者胰岛素敏感性“更高”，而在这种情况下用：l/(FINS×FPG)或Homa model中胰岛素抵抗指数(FINS/22.5e-lnFPG)则不会出现这种情况。所以并不在于测定“几个点”，空腹“一个点”反而优于OGTT的“多个点”。