临床受体研究现状及展望

　　过去一个世纪，内分泌学家主要研究内分泌腺体的结构和功能，激素的结构和功能，以及激素分泌的调节。人们发现，激素水平正常或增加，仍可表现该激素功能的低下，即“激素抵抗症”。随着受体学研究的深入，人们发现这是由于受体或受体后信息转导异常所致。激素功能的改变，与激素的质和量有关，与激素受体或受体后信号转导蛋白质和量改变也有关联。故内分泌研究重点逐渐转向研究激素反应性，即受体及受体后信号转导系统。

　　受体学的发展已近一个世纪的历史，历经四个发展阶段：第一阶段为受体概念的提出。1878年，Langley提出“接受物质(receptive substance)”及1900年Ehrlich提出“受体(receptor)”一词为代表，当时提出的受体的两个基本特征：结合、结合后引起生物效应，仍为我们现在延用的标准。第二阶段为药理学研究阶段。其代表为1937年Clark的工作。第三阶段为放射配体结合研究阶段。1962年Jensen和Jacobson首先用高放射比度的氚标雌二醇(3H-E2)证实大鼠子宫、阴道存在雌激素受体(ER)，该阶段最大贡献是可以将受体作为实体进行研究，这是受体的生化和临床研究的里程碑。目前该方法仍是我们研究受体的基本方法。第四阶段为分子生物学研究阶段。从N-乙酰胆碱受体的α-亚单位的核苷酸顺序推出该受体的α-亚单位的一级结构的氨基酸顺序，这一成果标志着受体研究进入分子生物学研究阶段。此后受体研究就有了突飞猛进的发展，已阐明数十种受体的一级结构和功能关系。在信号转导方面也取得重大进展。目前受体分子的三维结构的研究也已开始取得可喜的进展。

　　随着受体学的基础研究的深入，临床受体学的研究也不断深入，已发现了多种激素受体病，从而解释了为何该激素水平正常或升高，仍产生该激素缺乏的临床表现。如睾丸女性化综合征，睾酮水平正常，但雄性器官不发育，呈女性外表。研究结果发现由于雄激素受体(AR)基因突变，导致AR结构异常及功能丧失。国内有作者报告7例，其中2例基因突变点为国际上首先报告。关于激素及药物敏感性问题也是人们关心的问题，激素、药物敏感性及时辰差异也与受体改变有关。我们的研究发现糖皮质激素受体(GR)存在昼夜节律，峰值在6:00～8:00之间，谷值在0:00。合理解释了为何晨起一次服用糖皮质激素类药物疗效比分次服用更好。国外有报告褪黑素(M)傍晚应用对免疫系统有兴奋作用，晨起同样剂量则无此作用。有人发现褪黑素受体(MR)晚20:00明显高于晨8:00，由于MR昼夜节律导致机体对M反应性的时辰差异。Lipman报告用糖皮质激素治疗淋巴细胞性白血病，其疗效与GR有关，GR高糖皮质激素疗效佳；开始有效，后来无效，研究结果发现这时GR降低，停药待GR恢复后，又出现疗效，提示检测GR，可预测糖皮质激素疗效。相信随着受体学研究的深入及扩大，有越来越多的激素抵抗及敏感性改变的机制将被阐明。

　　受体与肿瘤关系的研究，也是受体学研究的一个热门课题。癌基因通过其编码的癌蛋白导致肿瘤的发生。癌蛋白可以是生长因子，也可是受体，目前已发现数种癌基因产物与受体有同源性。如细胞癌基因c-erb-A是编码甲状腺激素受体的基因。受体分子结构异常，如V-erb-B是c-erb-B〔原癌基因，为表皮生长因子受体(EGFR)〕的同源物，基因产物为一个去头去尾的EGFR(相当于EGFR557-1158肽链、含跨膜域及包括酪氨酚蛋白激酶(PTK)活性在内的细胞内区段，但缺少膜外的配体结合域及C端的自身磷酸化区段，这种转变使EGFR转变为组成性激活状态，导致红细胞增多症及肉瘤。在肿瘤组织中可使原有受体消失，可以发现一个新受体，这些变化的意义有待进一步研究。现发现某些肿瘤的发生、发展受某些内分泌激素调控，这种肿瘤称为内分泌激素依赖性肿瘤。从而应运而生的是继手术、化疗、放疗、生物制剂后出现的第五大治疗—内分泌治疗。据报告在欧美，有50%的女性癌和20%的男性癌，具有不同程度的激素依赖性，其中乳腺癌是最常见的激素依赖性肿瘤。可以应用雌激素拮抗剂治疗乳腺癌，用孕酮治疗子宫体癌及肾癌，糖皮质激素治疗淋巴细胞白血病及淋巴瘤。但该类激素疗效与其受体的结合量有关。随着研究深入，将发现越来越多的激素依赖性肿瘤，可通过内分泌治疗来提高这类肿瘤患者的存活率。

　　随着研究深入，人们发现大多数传染病发生的起始环节是病原体(包括细胞、病毒和原虫等)和宿主细胞的粘附。这种粘附首先依赖于相互识别和结合，因此这种结合有一定的特异性。病原体上识别宿主细胞的组分称为配体或粘附素。宿主细胞识别病原体的成分成为病原体受体。

　　由于病原体受体的研究，有助于认识为何同样接触一种病原体，在同样环境下，有人生病有人不生病，也就是说含有该病病原体受体才能生病。在研究病原体配体和病原体受体同时，人们又设计防治感染性疾病的措施。如病原体粘附及定位于宿主细胞是第一步，失去粘附能力则失去致病性，应用粘附素抗体或受体类似物阻断粘附素与受体的结合；也可采取相应措施使病原体粘附素分解，使病原体失去致病力，从而达到防治疾病的目的。

　　随着受体研究的深入，人们把目光又集中到受体后信号转导的过程。受体后信号转导异常与多种疾病有关。如肿瘤、糖尿病等。信号转导异常可以是遗传性的、自身免疫或继发性的。其中信息转导蛋白的基因突变与疾病关系是目前研究的热点之一。体细胞的基因突变可发生肿瘤。基因突变分为失活性突变和组成性激活突变，前者导致信号转导蛋白功能的减弱或消失，而后者导致信号转导蛋白持续激活。

　　由于信号转导通路中某一信号转导蛋白的缺失、减少或结构异常，可使该信号转导过程减弱，若无其它通路替代，就会使靶细胞对该信号不敏感，导致对配体(激素)的抵抗综合征，如胰岛素抵抗性糖尿病。某种信号转导蛋白的过度表达，或基因突变使其成为异常或持续激活状态，就可使细胞内信号转导失控，造成该信号的功能亢进性疾病。

　　基因突变受体病筛选方法，一般先通过聚合酶链式反应—单链构像多态性(PCR-SSCP)进行筛选，若发现有泳动变性等改变再通过测序以明确突变的部位及性质。激素抵抗症可以发生在受体水平，也可以发生在受体后信号转导水平。如胰岛素抵抗性糖尿病，包括Kahn A型胰岛素抵抗综合征，妖精貌综合征等，其发病与多种基因改变有关，可由于胰岛素受体(IR)或受体后缺陷所致。自1988年首例IR基因突变被报告以来，迄今全世界已报告了50例IR异常，它们发生在IR的α亚基，β亚基以及受体的合成和前体的加工过程。所报道的IR突变呈明显异质性，以点突变为主。

　　总之随着分子生物学技术的普及，将有越来越多的受体病被发现，随着受体学研究的深入，必将促进临床医学的发展，提高人们对疾病的认识。