皮肤科某些常见内用药物反应及药物间相互作用

　　摘要 仅靠外用药物有时不能有效地控制皮肤病的发生、发展。全身用药皮肤科中日益受到重视。简要介绍皮肤科部分常用内用药，如四环素族、抗疟药、氨苯砜、沙利度胺、口服维A酸、甲氨蝶呤和环孢素等。熟悉这些药物的适应证、不良反应及药物间的相互作用，对指导临床正确使用这些药物意义重大。

　　许多皮肤病不能仅靠外用制剂，还需用有效的全身用药治疗：如抗感染药物控制感染；皮质类固醇和免疫抑制剂治疗自身免疫性大疱病、系统性红斑狼疮、皮肌炎等。仅介绍在运用皮肤科几种常见内用药物，四环素族、抗疟药、氨苯砜、沙利度胺、口服维A酸、甲氨蝶呤和环孢素等时，应注意的一些问题。

　　一、四环素族

　　四环素族是口服广谱抗生素。多项双盲试验证明其治疗寻常痤疮有效。尽管四环素族药物均对轻至中、重度炎症性痤疮有效，但最常用的是四环素族和米诺环素。这些药物的其它适应证还有酒渣鼻、梅毒、非淋菌性尿道炎。抗酸药、消胆胺、考来替泊（colestipol）、钙、铁、镁制剂可减少四环素族药物的吸收。长期使用四环素族药物可降低含雌激素的口服避孕药的可靠性。与维A酸或维生素A共用时有增加发生良性颅内压增高（假脑瘤）的危险。小剂量长期用药，其不良反应发生率为10～20%。最常见的是轻度胃肠道症状及口腔、阴道白念珠菌感染。孕妇、婴儿及8岁以下儿童用药可致牙齿永久变色及牙釉质发育不良。口腔和皮肤的色素沉着主要见于米诺环素，用米诺环素治疗的痤疮患者中有4%～10%发生色素沉着，且随疗程延长其发生率升高，用药4年后可达20%。停药后仍持续，Q开关红宝石激光可改善之。四环素族药物均可致光敏。致良性颅内压升高者则少见，一般发生于治疗后4周内。头昏、站立不稳等前庭病变并不少见。最近有许多关于米诺环素引发严重的特异性过敏反应的报告，常伴有严重皮疹，嗜酸粒细胞增多、肝炎、间质性肺炎、狼疮样综合征和血清病样反应。其发生率低（1/100000），但可致死，故米诺环素不作为痤疮的首选药。

　　二、4-氨基喹啉衍生的抗疟药

　　氯喹和羟基氯喹有抗炎及防光作用。可治疗盘状红斑狼疮（DLE），预防系统性红斑狼疮（SLE）复发。还可治疗多形性日光疹、迟发性皮肤卟啉病、皮肤结节病、荨麻疹性血管炎、皮肌炎和良性皮肤淋巴细胞浸润。这两种药物均可增加青霉胺的血浆浓度和毒性。过量使用可致死，一次服用氯喹超过2g可致严重的心脏毒性。尤需关注的是儿童，300mg 磷酸氯喹即可致死。在治疗剂量下，轻度胃肠反应发生率为10%以上，常见皮肤和粘膜色素沉着。长期用药者眼病发生率约1%。长期用药可致角膜混浊、角膜病、视网膜病。视网膜病变呈剂量依赖性，氯喹每日剂量低于3.5mg/kg，羟基氯喹剂量低于6mg/kg时可视为无危险。DLE完全消退所需每日剂量略大于上述的“安全剂量”，故推荐定期行眼科检查。视网膜病发生率估计为3%～10%。严格掌握药量及定期眼科检查，可防止有害并发症的发生。总的来说，长期使用该类药治疗DLE是安全的，其疗效/危险比也是可接受的。

　　三、氨苯砜（DDS)

　　DDS作为抗菌剂用于治疗麻风和预防HIV相关性卡是氏肺囊虫性肺炎。皮肤科医生还用此药治疗疱疹样皮炎（DH）和其它以组织中有中性粒细腻浸润性为特点的疾病。大量研究表明，DDS，100mg～200mg/d，可使95%～97% dH患者得到控制。DDS还可使50%以上的成人或儿童线状IgA疱病、持久性隆起性红斑。Sneddon-Wilkinson病病例得到缓解。还有一些令人感兴趣的病例报告，用于治疗水疱性红斑狼疮、落叶型天疱疮、皮肤血管炎、坏疽性脓皮病、多发性软骨炎、环状肉芽肿、Sweet综合征等疾病。利福平降低DDS的活性，甲氧苄嘧啶增加DDS的血药浓度及副作用，禁止可能引起溶血的药物共用。20%～30%患者因副作用而停药，6%患者不良反应严重。常发生溶血或高铁血红蛋白血症，并与用药剂量相关。用药后1至2周及1月后分别检测全血细胞计数，以后间隔3个月检查1次，以便及时发现严重溶血。最危险的副作用为粒细胞缺乏症。瑞典的药物不良反应监测系统报告，用DDS治疗两组DH患者时，分别在240例及425例患者中各有1例发生粒细胞缺乏症。据推测，用DDS者死于粒细胞缺乏症的危险率为1/3000。DDS偶然引起外周神经病变。DDS可致严重皮疹，包括Stevens-Johnson综合征。中毒性表皮坏死松解症和DDS综合征。由于DDS的安全指数低，故在那些疗效不确定的疾病中禁用。使用DDS后应定期检查血细胞计数、正铁血红蛋白及肝功能。

　　四、沙利度胺

　　起初作为镇静催眠药，近来发现它可减少TNFα的产生，因抗炎而具有免疫调节的作用。对照试验证实其对麻风性结节红斑、严重阿弗他口腔炎、HIV相关粘膜溃疡、皮肤淋巴细胞浸润有肯定疗效。开放研究证实其对DLE、结节性痒疹、复发性多形红斑、郎格汉斯细胞组织细胞增多症和慢性移植物抗宿主病有一定疗效。沙利度胺可增强巴比妥类、氯丙嗪和利血平的作用。增加扑热息痛的毒性。体外试验中它可拮抗组胺、5-羟色胺、乙酰胆碱的和前列腺素。因孕妇第1个月服用该药使10000多例婴儿发生短肢畸形。60年代被撤出药品市场。致婴儿畸形的机理仍不清楚。大剂量沙利度胺有镇静作用。偶有甲状腺功能低下，但其发生率不清。周围神经病变的发生率为0.5%～70%不等。用沙利度胺时应遵循下列原则：对育龄妇女只用于病情重，且其它治疗方案无效时：让患者在完全知情下签署协定；应用于妊试验阴性者；整个用药过程，妇女应采取可靠避孕措施；用药前和用药过程定期行神经系统检查；每月随访1次。

　　五、异维A酸

　　口服用于治疗严重痤疮已15年。用法为：0.1mg～1mg/kg/d，累积量为120mg～150mg/kg。严重囊性痤疮只对异维A酸有效。该药还对某些严重酒渣鼻和化脓性汗腺炎病例有效。与许多治疗痤疮的外用制剂合用可加重皮肤干燥。与四环素合并使用可增加良性颅内压增高的危险。异维A酸治疗痤疮有许多副作用。几乎均发生口唇干燥和唇炎，30%～60%患者可发生皮肤干燥、睑结膜炎、面部红斑及皮炎，这些副作用与剂量有关。其它还可见发生葡萄球菌感染、痤疮暂时加重、光敏、斑秃和头皮毛囊炎。系统性副作用并不少见。常发生肌痛、关节痛，也可能发生肌腱炎，许多患者用药后头痛。该药可使血中胆固醇和甘油三酯呈中等程度的升高，发生率分别为10%、50%。由于用药时间短，故此脂代谢紊乱不增加心血管疾病的危险。在不到5%患者中转氨酶轻度升高。异维A酸最危险的作用为致畸性，一些研究表明孕妇用药后生育畸形儿的可能性为30%。当今，异维A酸是治疗严重痤疮最有效药物。但对于育龄妇女不用于中度痤疮，只用于其它治疗方法无效的痤疮或严重囊性痤疮。用药前需行妊娠试验，在治疗开始前1个月、治疗中及治疗后1个月均需避孕。

　　六、阿维A酯和阿维A

　　主要用于银屑病、扁平苔藓、角化异常性皮肤病。对慢性斑块状银屑病有良好疗效，对红皮病型和脓疱型银屑病效更佳。药物间相互作用及副作用与异维A酸相似。但该药治疗银屑病时用药时间长。致畸性是该药首要的副作用。阿维A酯半衰期长，能在体内蓄积，阿维A在体内可转化为阿维A酯，即使用药时间短，停药后也应持续避孕2年。该药第二个副作用是影响血脂升高甘油三酯水平，且诱导固醇从高密度脂蛋白（HDL）转到低密度脂蛋白（LDL）。用药者中20%～30%发生高甘油三酯血症或LDL/HDL比例升高。后者为缺血性心脏病的一个危险因素。还缺乏增加冠状动脉硬化危险的直接证据。肝毒性似不常见。有报道，在956例长期用药者中，急性肝炎和肝硬化的发生率分别为1％。皮肤粘膜副作用很常见，但常能耐受，且随减量而好转。用药前妇女应做血清妊娠试验，所有患者应检查血血酯、转氨酶水平，2周后复查，以后每月检查1次。

　　七、甲氨蝶呤

　　1969年开始用于银屑病，还可用于皮肤炎，天疱疮、SLE。开始7.5mg～10mg/w(口服或肌肉注射)，逐渐增至常用有效剂量15mg～25mg/w。在治疗银屑病的大样本研究中发现完全缓解率为50%，部分缓解率为30%。酒精和肝毒性药物可增加该药致肝损害的危险性。非甾体类抗炎药、水杨酸类及其它叶酸拮抗剂增加其毒性。禁止与其它骨髓抑制剂合用。该药可增强口服抗凝剂的作用。甲氨蝶呤治疗银屑病时常见副作用，约20%～30%患者由于副作用而停药。主要是恶心、全身无力及头痛。在一些研究中（主要在类风湿性关节炎患者中），全血细胞减少发生率为1%～2%。急性皮肤毒性反应（表皮坏死松解症等），变态反应性肺炎及严重的胃肠反应在治疗银屑病时均少见。一般认为，甲氨蝶呤无致癌性。在单用于治疗银屑病时不增加发生皮肤癌的危险性，但可增加PUVA诱发皮肤癌的危险性。有2例EB病毒诱发的可逆性淋巴瘤可能与该药有关。肝毒性是皮肤科普遍关注的副作用，对肝硬化发生率的研究结果不一致。甲氨蝶呤诱发肝硬化的危险性可能受肥胖、饮酒、服用其它肝毒性药物等因素影响，建议在开始用药后不久以及累积量每满1.5g时行肝活检。但大量资料说明肝活检致死率约为1/1000，重复活检致死亡率和该药致肝硬化的死亡率很接近，所以，对无其它危险因素的患者是否进行肝活检仍有争议。

　　八、环孢素

　　双盲对照试验及许多开放性研究证明环孢素对银屑病和严重特应性皮炎有效。西米替丁、地尔硫卓、红霉素、雄激素、雌激素、酮康唑和伊曲康唑可增加该药血药浓度及毒性。肝酶诱导剂，如利福平,巴比妥类,苯妥英钠,卡马西平,扑米酮、灰黄霉素等可降该药血药浓度。合并使用肾毒性药物如非甾体类抗炎药或其它免疫抑制剂可增加毒性。该药不良反应的总发生率为30%～55%。在用药超过6个月的患者中，6%～18%因副作用而中断治疗。副作用大多数轻微如头痛、感觉异常、多毛、流感样症状。应重视高血压、肾毒性和潜在致癌性。短程治疗有5%～26%发生高血压，钙离子阻滞剂治疗有效而不干扰环孢素代谢。若无效，环孢素应减量或停药，使血压恢复正常。肾毒性是最常见的严重副作用。该药可引起肾小动脉收缩，导致肾小动脉永久改变及肾间质纤维化。对192例接受大剂量治疗的自身免疫性疾病患者行肾活检，发现21%有形态学变化。因肾损害有慢性及不可逆性的危险，故环孢素治疗银屑病时疗程不要超过2年。器官移植时所需其免疫抑制作用，同时也是发生Kaposi肉瘤、皮肤鳞状细胞癌及淋巴瘤的危险因素。在环孢素治疗银屑病的患者中至今仅有3例淋巴瘤及数例暂时性淋巴增生的报告。说明用环孢素治疗银屑病有发生淋巴增生的危险，即使此危险肯定要比接受器官移植者低。

参考文献

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