维生素D3类似物治疗银屑病的新进展

　　摘要 近10年来，维生素D3类似物导致了银屑病外用疗法的变革。这种配基-受体的作用方式是由基因转录与维生素D3反应元件在它们的启动子区域基因转录的调节来实现。维生素D3类似物抑制各种皮肤炎症和表皮增殖有利于增强正常角化。已经证明体内活化的维生素D3类似物具有可靠的抗银屑病作用。有关钙泊三醇与其它维生素D3类似物对照研究及与其客观它抗银屑病疗法的联合应用的信息很多。结论是：钙泊三醇是银屑病一线治疗药物，联合其他几种抗银屑病药物如外用皮质类固醇、PUVA、环孢素和阿维A等效果更佳。

　　50多年前，Reed等曾报告维生素D类似物治疗银屑病有效，以后因对高血钙的副作用有顾虑，使这种化合物未能进一步发展，1985年有作者报道用lα-羟基维生素D3治疗骨软化病时，患者的银屑病得以改善，此后各种维生素D3类似物（VDAs）相继被开发用于治疗银屑病。

总的细胞生物学效应

　　维生素D3通过lα和25位的羟化作用而被活化，活化的维生素D3衍生物作用于肠道、骨和肾脏，通过提高肠道对钙的吸收，促进肾脏回收钙和骨钙的动员来提高血清钙浓度，VDAs除作用于这些典型的维生素D3反应器官外，不作用于几乎所有类型的细胞，包括表皮细胞、成纤维细胞和骨髓衍生细胞。

　　活化的维生素D3与核受体即维生素D3受体（VDR）结合。VDR是由维生素D3诱导所致。VDR和维生素D3的复合物通过与特异的DNA结合位点，即所谓“维生素D反应元件”结合，从而调节靶基因转录。在1α，25-二羟维生素D3的靶基因启动子区存在维生素D3反应元件。VDR在结构上与其它类固醇受体和糖皮质激素受体、雌激素受体、甲状腺受体和维A酸受体呈同源性。所有这些受体均为所谓核受体超家族的成员。已有证据表明VDR与其它核受体超家族成员相互作用，不少作者陆续报道过VDR和维A酸-X受体-α（RXR-α）的相互作用。VDR被维生素D3激活后，形成同源二聚体与维生素D反应元件结合并激活后者。而活化的VDR和RXR-α异源二聚华表亦可与维生素D反应元件结合。维生素D3的表达可能受维生素D3和蛋白激酶的激活而上调。VDR在过度增殖系统中上调。已发现活化的维生素D3通过非核机制诱导细胞钙内流增加。核和非核机制可能与各种分化调节作用有关。

维生素D3对角质形成细胞（KC）的作用

　　不少学者报告细胞培养中活化的维生素D3可抑制KC增殖。比较各种MDA3的VDR结合和抗增殖作用，未见有相互关联，表明VDA3的生长抑制作用并非是维生素D3结合的直接反映。但Obeid等报告，各种VDA3与VDR的亲和力与其诱导基因表达的能力无关。

　　表皮分化受活化的维生素D3调节，在10-9mol/LAK或更高浓度时，促进角化被膜形成，转谷氨酰胺酶的活化升高。骨化三醇[la,25-(OH)2维生素D，CA]增加钙的KC内流量，可能与转谷氨酰胺酶是一种钙依赖性酶有关。CA能提高蛋白激酶C的记录，转谷氨酰胺酶和蛋白激酶C的活化与角化过度有关。活化的维生素D3可提高表皮细胞中转移生长因子β（TGF-β）的转录。TGF-β可抑制表皮增殖和炎症。

维生素D3对炎症的作用

　　活化的维生素D3对皮肤炎症具有多方面的作用，IL-1诱导的T细胞增殖被CA抑制。T细胞产生的IL-2和IL-6被VDAs抑制。CA抑制CD4+细胞产生的IL-2。在分子水平上，CA抑制IL-2、IFN-γ和颗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的mRNA累积。在细胞水平上，细胞毒细胞和自然杀伤细胞活性的生成被抑制，而抑制细胞的活性被促进。活化的维生素D3增加巨噬细胞的细胞毒性，下调入外周血单个核细胞（PBMC）中HLA-DR的表达。在KC中，IFN-γ诱导HLA-DR的表达被CA抑制，多形核白细胞（PMNL）释放的花生四烯酸被CA所抑制。活化的维生素D3可抑制KC的移行。

VDAs的体内效应

　　不少作者对慢性斑块状银屑病斑块状银屑病外用VDAs进行了免疫组化变化的评价。在这些研究中，用钙泊三醇（CP）（50μg/g）软膏及霜剂治疗，每日2次；他骨化醇（TA）（4μg/g）软膏，每日1次；CA（3μg/g）软膏，每日2次进行治疗。总的改变为表皮增殖和PMNL累积显著降低。

　　抗增殖作用和PMNL的功能抑制在体内外试验中均可见到。与体外试验TA激活单核细胞相对照，在体内TA引起银屑病斑块内单核细胞的累积减少。体外试验VDAs抑制T细胞功能，而在体内治疗的银屑病皮损中T细胞的数量保持恒定。体外试验VDAs增强转谷氨酰胺酶Ⅰ的活性，而在体内治疗时则表现为转谷氨酰酶Ⅰ阳性细胞层的数量减少。在用CA和TA治疗过程中，应用流式细胞仪定量检测，显示表皮生发区室SG2M相的细胞百分率下降。

　　骨花三醇：两个研究组曾报道口服CA治疗银屑病的疗效。仅在3～8个月后，75%以上的患者达到最大改善和显著改善。Morimoto等报告口服CA0.5μg/d的患者，血清钙显著升高。而Smith等报告夜间投药0.5μg～2μg/d的剂量均未见高血钙。用CA作系统性治疗有效。但鉴于高血钙的危险事实，这种治疗对银屑病患者是不适宜的。

　　与用CA作系统治疗形成对照，局部治疗获得较快改善，最好的治疗反应是在1～2个月后，产生临床疗效的处方用3μg～15μg/g cA的凡士林组成。用3μg/g的CA凡士林长期治疗（达78个月以上）结果安全，且无血清钙水平、降钙素、甲状旁腺素、CA和尿钙分泌的变化。但15%的患者有皮肤刺激，5%的治疗者因此中断治疗，用CA（15μg/g）治疗可使银屑病显著改善，不过32例患者中有3例发生高血钙。关于CA与其它的VDAs或其它抗银屑病治疗的疗效目前尚无资料可比较。

　　他骨化醇：在剂量探索研究中，含2μg/g和4μg/g的TA软膏为最适宜浓度。TA和倍他米松戊酸酯（BTV）之间的对照研究显示，TA具有同等或更好的疗效。日本研究者报告用TA（每日2次，2μg/g）皮肤刺激低于1%。尤其是面部银屑病TA有特效。在一份短期的高剂量应用中进行TA在钙代谢方面的研究。17例慢性斑块型银屑病患者外用4μg/g浓度的TA，直至每日用到20g软膏，未引起高血钙。对各种浓度的TA软膏的疗效研究显示，对于每日1次的治疗方案，4μg/g的浓度最适宜。最近，Baadsgaard等报告应用多中心安慰剂双盲对照试验，观察每日外涂1次TA（4μg/g）软膏的疗效和安全性，在一组122例患者中，用TA软膏与安慰剂作对照，对于斑块型银屑病，TA软膏的优势在两周后就出现；12.3%的患者有皮肤刺激，安全参数包括血清钙、血清磷、降钙素、甲状旁腺激素、1α,24-二羟维生素D3和25-羟基维生素D3等均未见任何有临床意义的改变。有作者对一组曾用TA软膏有效的58例患者继续用VDAs治疗，持续半年（22例）和1年（9例）显示了TA的稳定疗效。58例患者皮损平均占体表8.6%。安全参数包括血清钙、磷以及夜发的α-1微球蛋白均未受影响。

　　钙泊三醇（CP）：CP的剂量探索表明，银屑病局部治疗最适宜浓度为50μg/g。在一份CP霜的研究中发现1200μg/g的浓度可使30%的患者完全缓解，且安全参数无明显变化。Dubertret等报告在安慰剂对照研究中，应用CP软膏（50μg/g）治疗的患者显著改善的为74%，而安慰剂对照组仅为18%；PASI值下降CP组为59%，安慰剂组为35%。用CP（50μg/g软膏）进行长期观察（12个月），可见90%的患者有明显改善。两个月内疗效最佳。

　　与其它已确定的抗银屑病疗法（BTV和蒽林）相比较，CP疗效更好。在两个多中心研究中，左右对照和平行组研究共751例患者应用CP和（或）BTV治疗，6周后CP组的主观改善优于BTV组。左右对照研究显示CP比BTV更有效。Berth-Jones等报告了478例CP疗效对照研究结果，与门诊蒽林短时接触治疗相比较，CP更有效，耐受性更好。上述对照研究显示，CP软膏（50μg/g）治疗的患者76%显著改善，而蒽林霜组仅为48%。

　　CP与UVB联合治疗比单用CP治疗更有效。Frappaz等对CP加PUVA和安慰剂加PUVA的联合治疗进行比较，治疗了一组45例患者，直至全部消退或疗程达到10周，CP组所需UVA剂量为32.1J/cm2,而安慰剂组为50.7J/cm2,平均治疗时间CP组为32天，安慰剂组为42.2天。与中等强度外用皮质类固醇（丁氯倍他松及BTV）联合治疗比单用疗法显示出较好的相加效应。由于加用了皮质类固醇而使CP的刺激性明显增加。CP与强效外用皮质类固醇联合治疗比单用疗法更有效。Grossman等的对照研究将CP软膏和安慰剂分别与环孢素（2mg/kg/d）联合使用，共69例患者治疗6周，完全消退或PASI改善超过90%的在CP加环孢素组为53.3%，而安慰剂加环孢素组仅为12.5%，有作者报告了12周的研究，显示阿维A加CP联合治疗比阿维A加安慰剂软膏效果更明显。

　　CP最明显的副作用是皮肤刺激，20%以上的患者可见到这种刺激，常见症状为皮损处有烧灼感、瘙痒和周围红斑，以及CP引起的刺激综合征。面部皮肢对CP的刺激比较敏感。偶有变应性接触性皮炎的报告。Ramsay等报告在长期的研究中，161例患者中有9例由于皮肤刺激而中止了治疗。

　　CP治疗的不足之处是经皮吸收，有发生高血钙的危险性。有关CP的效应和安全性的研究不少，Bourke等进行了大剂量研究，每周应用200g软膏（第1周），300g软膏（第2周），结果血清钙明显升高，尿钙分泌亦明显提高。作者认为每周应用100g以下的CP软膏可能是安全的。但是，当遇到有严重的肾功能不全患者时，注意高血钙的发生至关重要。

参考文献

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　　2 Hendriksen LO.J Invest Dermatol Symp Proc,1996;1(1):105

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