瘙痒治疗的新进展

　　瘙痒是大部分皮肤疾患的主要症状，部分病人的瘙痒难于被常规治疗所缓解。近年来，已有几类新的药物用于治疗瘙痒，现综述如下。

　　一、阿片受体拮抗剂 纳络酮与纳曲酮

　　阿片受体拮抗剂主要用于对胆汁淤积性瘙痒的治疗。胆汁淤积症所并发的瘙痒顽固，程度较重，常规给予H1受体阻断剂、利胆酸盐或苯妥英钠、利福平等肝酶诱导剂，瘙痒症状均难于缓解。内源性阿片肽系统（EOP）参与该病症的发生主要是基于如下理由：⑴顽固性胆汁淤积性瘙痒，给予纳美芬口服后，病人产生类似于吸毒戒断症状的阿片撤退样反应（opioid withdrawl like reacion），这提示患者体内具有增高活性的内源性阿片肽活性。⑵测定胆汁淤积性瘙痒病人的血浆甲氨酸脑啡肽水平，高于正常对照组。⑶将并发瘙痒的胆汁淤积症病人血清，注射于猴子的延髓背侧角可产生剧烈搔抓，而非瘙痒病人的血清则无该反应，且该反应可被纳络酮所逆转[1]。

　　有些作者观察了纳络酮及纳曲酮对瘙痒的治疗效果。Bergasa nV等[2]用单盲、生理盐水对照方法，给予8例胆汁淤积瘙痒症病人输注纳络酮。由于纳络酮半衰期只有约90min，所以他们采用24h连续静脉滴注，0.2μg/kg.min，相当于每天总量16～20mg，瘙痒程度用可视类比值（visual analogue score,VAS）及搔痒指数二项指标判断，结果显示50%的病人VAS显著降低，搔抓指数平均降低50%（P＜0.001），且无副作用发生。这个结果进一步被双盲、自身交叉对照试验所证实，但在29个病例中，有1例出现焦虑、烦躁、舒张压增高等阿片撤退样反应，停药2～3h后，反应消失[3]。国内袁苏徐等[4]对15例胆汁淤积性瘙痒病人进行了观察，采用盐酸纳络酮0.8mg静脉滴注，10μg/min，每天1～2次，5天后停药，间隔5天重复用药。平均瘙痒分数显著低于治疗前水平。作者发现停止静脉用药后，瘙痒并未迅速发作，所以不必24h持续滴注[4]，由于纳络酮口服的生物利用底低，且半衰期短暂，Carson[5]观察了可口服的强效新一代阿片受体阻断剂——纳曲酮对胆汁淤积性瘙痒的作用。他们用纳曲酮50mg/d，连续1周，患者的平均瘙痒分数从治疗前的8.8±1.8降低到2.2±2.2(P=0.002)，少数病人诉有恶心、呕吐、轻度疼痛等副作用。Zuckerman[6]报道，在给予1例同样症状病人按0.2μg/min.kg输注纳络酮时发生了严重的呕吐，停药4天后，改为0.1μg/min.kg给药，则效果良好，所以他认为纳络酮的使用剂量应该个体化。

　　Peer等[7]观察了纳曲酮对尿毒症性瘙痒的疗效。病人每日服纳曲酮50mg，连续治疗7天后，他们的平均可视类比值从治疗前的9.9降低到了1.0或2.1，这表明短期的纳曲酮治疗可改善尿毒症的瘙痒症状，而无明显副作用。阿片拮抗剂除了对胆汁淤积症及尿毒症引起的瘙痒有效外，它们对慢性荨麻诊及异位性皮炎也有一定疗效[18]。

　　二、免疫抑制剂 环孢菌素A（cyclosporin A）

　　环孢菌素A是一种真菌肽，它可以抑制细胞因子，如白介素-2（IL-2）的产生。由于IL-2既可以增强细胞毒性T细胞的活性，又可以诱导γ-干扰素及IL-4合成，而IL-4则可以促进B细胞的增殖与分化，所以环孢菌素A不仅可以抑制细胞免疫，而且对体液免疫也有抑制作用。在很多皮肤病，淋巴细胞积聚于表皮及真皮浅层，接近于真皮乳头的无髓鞘C纤维。受刺激的淋巴细胞释放细胞因子，直接作用于痒受体，或通过其他细胞如嗜酸性粒细胞释放的介质间接作用于痒受体而致痒。实验证实，无论系统给药或皮内注射，IL-2均可致痒[9]。对异位性皮炎、结节性痒疹等顽固性瘙痒，环孢菌素A都取得了较好治疗效果。

　　Zonneveld等[10]为了探讨环孢菌素A长时间使用的有效性及安全性，将78例严重异位性皮炎随机分为两组，A组按5mg/kg.d治疗，2月后减为30mg/kg,d；B组给药顺序相反。A组有57%的病人为严重瘙痒，40%为中度瘙痒。服药2周后，重度瘙痒者降低为5.5%，中度瘙痒者降低为28%。B组的显效率略低于A组。但长时间给药，两组的显效统计差异不显著。作者报告两组病人均有轻度的血肌酐升高，停药后可恢复正常，A组有18%的病人、B组有10%的病例舒张压超过12.67KPa，停药或用药后，上述指标转为正常。Zaki等[11]选择18例病情严重儿童异位性皮炎，按5mg/kg.d给药。16例患者显示了较好的疗效，包括瘙痒症状及皮疹消退，2例反应较差。所有病例对治疗用药有较好的耐受性，无血肌酐及舒张压升高。但停药后，部分病人病情在几星期内复发，部分病人可维持较长时间的疗效。他们认为，对重度儿童异位性皮炎，环孢菌素是一种安全有效的药物，可短期使用。Berth-Jones[12]报道了环孢菌素A组2例结节性瘙痒性结节，重度瘙痒，常规治疗效果不佳，给予环孢菌素A100～150mg口服，2次/d，连续36周，瘙痒症状迅速消失，但皮疹减退缓慢。治疗过程中有短暂的血肌酐及舒张压升高，有一定程度的偏头痛。病例2初始剂量为4.4mg/kg.d。8周后痒及皮疹减退，剂量改为3.7mg/kg.d，16周后，结节及瘙痒完全消失，停药后1个月，四肢皮疹复发。治疗过程中，有血肌酐升高、手指刺痛及肘关节痛，原因不清楚[12]。此外，尚有环孢菌不经对扁平苔藓治疗的报道[13]。

　　三、5-羰色胺3型受体拮抗剂 枢复宁

　　枢复宁（ondansetron）用于瘙痒基于以下几点：⑴痛觉、痒觉都是由复合模式伤害感受器（polymodal nociceptors）的C纤维传导：⑵5-羰色胺（5-HT）感受器的不同亚型分布于神经系统的不同平面，5-HT对传入冲动有重要的调节作用；⑶5-HT可以刺激C纤维产生神经冲动；⑷实验证明将5-HT注入皮下可以加重致痛剂效应，如缓激肽所引起的痛；⑸外用5-HT3型受体拮抗剂可抑制慢性皮肤炎症所引起的疼痛[14]。

　　Schworer等[14]报道，选择常规治疗无效的10例胆汗淤积症性瘙痒，用枢复宁4mg或8mg加生理盐水静脉推注，注射后30～60min，瘙痒几乎消失。注射8mg的病人，瘙痒程度平均减少50%，疗效可维持6h。对照组用生理盐水无此作用。治疗中与治疗后未见副作用[15]。Raderer等用[16]口服的枢复宁8mg2次/d，也得到了类似结果。另外有临床证据表明，枢复宁对慢性肾衰及麻醉后（鞘内应用吗啡）所引起的瘙痒也有较好疗效[17，18]。枢复宁是特异性的5-HT3型体抗拮抗剂，所以很少产生头痛、便秘、嗜睡等副作用。5-HT3型受体拮抗剂，对其它原因引起的瘙痒是否有效，5-HT3型受体拮抗剂，对其它原因引起的瘙痒不否有效，以及它是通过外周或中枢机制起作用，尚待进一步的研究。

　　尽管以上几类药物对瘙痒的疗效较肯定，但它们的确切作用机理尚不清楚，希望能通过对它们的深入研究，有助于对痒的机制探讨与治疗。

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