天疱疮样扁平苔藓及副肿瘤性天疱疮

　　一、类天疱疮样扁平苔藓［1-7］

　　类天疱疮样扁平苔藓(lichen planus pemphigoides，LPP)是指虽然在临床表现、组织病理、免疫荧光等检查，呈现有典型的扁平苔藓(lichen planus，LP)和大疱性类天疱疮(bullous pemphigold,BP)的特征，但循环抗体却是针对一种独特的抗原分子，是一种独立的自身免疫性大疱性皮肤粘膜疾病。

　　1.临床表现：

　　(1)皮肤：以水疱为主要损害。可为小疱，也可有大疱；可发生在扁平苔藓的损害之上，也可发生在正常皮肤上；可先于典型的扁平苔藓皮损之前发生，也可在其后发生。但多在急性泛发性扁平苔藓之后突然出现。水疱透明，疱壁紧张，尼氏征常呈阴性。全身任何部位均可发生，但以四肢最为显著，伴有瘙痒。

　　(2)口腔：可出现粘膜损害，表现为紧张性大疱的同时伴有网状细小白色条纹损害。水疱散在分布，破溃形成溃疡面。常见的损害是紧张性小水疱围绕于扁平苔藓样白色条纹和斑块周围。有些损害表现为色素沉着。

　　2.组织病理：LPP的丘疹、斑块损害区组织病理显示：典型的扁平苔藓样特征，即上皮角化过度，颗粒层增厚，棘细胞层不规则增厚或萎缩，基底细胞空泡变性或液化变性，结缔组织浅层淋巴细胞带状浸润，可见胶样小体。

　　LPP的水疱损害区组织病理显示：上皮下水疱，疱内可见单核及嗜酸细胞，结缔组织浅层血管周围可见中度致密淋巴细胞、组织细胞和嗜酸细胞浸润，其上方基底细胞因无液化变性，而多完整无损。

　　直接免疫荧光法(DIF)检查疱性与非疱性损害区均显示：基底膜带有IgG、C3呈线状沉积。外观正常的粘膜皮肤基底膜带也有IgG和C3呈线状沉积。间接免疫荧光法(IIF)检查显示，约1/2的患者血清中可测到循环自身抗体。

　　3.发病机制及其与大疱性类天疱疮、大疱性扁平苔藓的关系：目前尚不完全清楚。推测其免疫反应物的沉积可能是继发于淋巴细胞介导的上皮细胞损伤。自身抗体的产生，多认为是由基底细胞严重损伤，使原来隐蔽的抗原暴露出来或产生新的抗原引起的自身抗体形成。

　　目前争论的关键是LPP是真正的BP，还是BP样损害。有学者认为存在一个病变谱，即从临床没有水疱的LP到伴有BP临床、组织学及免疫学特征的LP。也有学者认为LPP是一个单独的疾病，水疱的出现是继发现象，而不是LP与BP的偶然重叠。仅是LPP与BP在临床、组织病理、免疫病理等表现上具有重叠性，但又有独自的特点，主要表现在：①LPP的血清不能与移行上皮(猪膀胱)起反应，而BP的血清可与其发生反应；②BP的基底膜带抗原相对分子质量多是230000，少数是180000，而LPP除了有相对分子质量180000抗原分子外，尚有一种200000抗原，有学者认为相对分子质量200000抗原可能是LPP的独特抗原；③LPP血清循环抗体与BP抗原混合不发生免疫沉淀反应。提示该抗体不是针对BP基底膜带抗原而产生的。

　　4.诊断与鉴别诊断：

　　(1)诊断标准：目前尚无公认的诊断标准，从以下几方面可以提示LPP的诊断：①原诊断为LP的患者出现水疱或大疱，尤其水疱发生在远离苔藓样损害的正常粘膜皮肤上；②非疱性损害区具有典型的LP组织学特征，但水疱损害区为上皮下疱且不伴LP组织学特征；③基底膜带有IgG、C3线状沉积，IIF血清中与抗基底膜带抗原结合发生沉淀反应。另外免疫电镜、免疫印迹技术均可协助诊断。

　　(2)鉴别诊断：①大疱性扁平苔藓有典型的条纹损害特征，并在此基础上出现水疱或大疱，一般水疱多发生于原有损害区之上。无抗基底膜带的自身抗体。组织病理显示，水疱是由于基底细胞严重液化变性引起的上皮-结缔组织分离产生的裂隙，而LPP因无液化变性，疱腔顶部基底细胞完整，此为重要鉴别要点。②大疱性类天疱疮的发病年龄较大，儿童少见。水疱发生在正常皮肤或红斑基础上，无扁平苔藓样损害。组织病理显示上皮下水疱，无扁平苔藓样组织学特征。免疫电镜检查其免疫球蛋白沉积的部位，基底膜带抗原分子量，免疫沉淀反应等均显示与LPP有不同。此外尚须与此鉴别的有大疱性表皮松解症(epidermolysis bullosa acquisita,EBA)、大疱性红斑狼疮(bullous lupus erythematosus,BLE)等。

　　5.治疗和预后：肾上腺皮质激素治疗效果明显，采用中等剂量的强的松或强的松龙即可获显著疗效。一般剂量为40mg/d(1.5mg·kg-1.d-1)强的松。也有以强的松与硫唑嘌呤合用治疗成功的报道。还有用灰黄霉素500mg/d治疗，损害于4周内开始消退，治疗痊愈。该病全身症状相对较轻，预后较好。

　　二、副肿瘤性天疱疮［8-15］

　　由于体内肿瘤的循环体液因子或其代谢性产物的作用而诱发的皮肤粘膜疾病，被称为副肿瘤性皮肤粘膜病。当肿瘤患者出现天疱疮样损害时，即称之为副肿瘤性天疱疮(paraneoplastic pemphigus，PNP)。但副肿瘤性天疱疮并不是天疱疮和肿瘤的单纯并发存在，而是一类血清中有一组特殊自身抗体的自身免疫性疾病。该病种首先由Anhalt等人于1990年报道。

　　1.临床表现：

　　(1)粘膜：患者均有较重的粘膜损害，结膜、口唇、颊、齿龈、咽、食道、外阴粘膜均可受累。其表现类似天疱疮样改变，如大面积糜烂，揭皮试验阳性，探针试验阳性，尼氏征阳性等。

　　(2)皮肤：受累面积较广，表现为红斑、风团、水疱、血疱、糜烂、结痂、表皮剥脱，并有明显疼痛或瘙痒。颈、锁骨上、腋窝、腹股沟等处的表浅淋巴结肿大。

　　患者吞咽困难，疲倦无力，肌痛，全身情况差。有时容易与重症多形红斑(Stevens-Johnson综合征)或中毒性表皮坏死松解症相混淆。也有患者的大疱疱壁紧张，尼氏征阴性，与大疱性类天疱疮相似。

　　2.组织病理：对副肿瘤性天疱疮患者的口腔粘膜标本观察发现，其病理特点主要有：①上皮内发生棘层松解；②裂隙或水疱均在紧靠基底细胞层的上方，疱底绒毛形成；③在棘层松解处的上皮内，均可见角化不良细胞，其数量个体间有差异；④均出现基底层液化变性，可与棘层松解并存或单独发生，但不出现上皮下水疱；⑤不同程度的炎症细胞移入上皮层，以单个核细胞为主。

　　直接免疫荧光检查可见，IgG和补体C3在棘细胞间沉积和(或)补体沿基底膜带沉积。但较寻常型天疱疮色淡或呈灶状。C3在细胞间和基底膜带区沉积有特殊的意义。以猴食道、人皮肤、鼠皮肤为底物，间接免疫荧光检查(IIF)，可见IgG类抗体沉积于细胞间。与寻常型天疱疮不同的是，PNP的Ig类自身抗体还能与其它上皮组织中的桥粒结合，包括以小鼠的膀胱、呼吸道、小肠、结肠、甲状腺等上皮和心肌，骨骼肌为底物时，IIF也为阳性，但以膀胱上皮荧光最强，阳性率为76%。而寻常型天疱疮患者血清中的自身抗体却不能与膀胱、小肠等移行上皮中的桥粒结合，IIF结果为阴性。单纯肿瘤者的血清结合也为阴性。因此，以鼠膀胱为底物的IIF是检测PNP的简单方法，可代替免疫沉淀(immuno-precipitation)在临床的运用。

　　3.发病机制及与肿瘤发生的关系：虽然副肿瘤性天疱疮的发病机制不清，但认为系机体对肿瘤的免疫反应所致。机体产生的抗肿瘤组织抗体，和体内正常组织中的某些抗原成分有交叉反应，结合后干扰破坏了靶组织的正常功能而发病。这一假说已得到部分证实：①试验表明，PNP血清中的免疫球蛋白在发病过程中起重要作用，发病机制中存在自身免疫基础。②用免疫沉淀法检查发现，PNP患者血清中的自身抗体为一组抗体，能与多种上皮发生反应，其抗原成分的相对分子质量分别为250000、230000、210000、190000。250000和210000蛋白，分别是桥粒致密斑的主要成分桥粒蛋白(Desmophlakin)Ⅰ和Ⅱ(DPⅠ、DPⅡ)。而DPⅠ、DPⅡ被认为是某些肿瘤细胞的标记物。如DPⅠ、DPⅡ抗体可用于上皮源性肿瘤和颅内肿瘤的鉴别诊断。③观察也发现DPⅠ、DPⅡ抗体在PNP中确实存在，其阳性是PNP的诊断特征。

　　从目前报告的病例来看，伴发于PNP的肿瘤可以为良性肿瘤，也可为恶性肿瘤。但是，以淋巴细胞系统的恶性肿瘤为多见，如非Hodgkin淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、胸腺瘤和肉瘤，其它还有甲状腺肿瘤等。肿瘤可出现于天疱疮皮损发生以前，或出现其后。

　　皮肤粘膜损害的变化与肿瘤的性质和治疗效果也有一定关系。良性肿瘤患者经切除后，病情好转，而恶性肿瘤患者多数病情呈进行性发展。

　　4.诊断与鉴别诊断：

　　(1)诊断标准：①有广泛发生于躯干、四肢、掌跖的红斑、丘疹、水疱、糜烂等多形性皮肤损害，特别是严重的粘膜糜烂。并发现隐性或已查见的肿瘤。②病理改变为上皮内疱、棘层松解和角质细胞坏死。③直接免疫荧光检查为表皮细胞间IgG、补体沉积和(或)补体颗粒状或线状沉积于基底膜带区。④血清中自身抗体不仅能和皮肤粘膜复层鳞状上皮的细胞表面成分结合，还能与单一、柱状和移行上皮的细胞表面结合。⑤免疫沉淀法检测时，血清中的抗体能和角质细胞提取物中250000、230000、210000、190000的大分子量蛋白抗原结合。

　　总之，对天疱疮及其他免疫性疾病并发者，或有高滴度棘细胞间抗体者，或对皮质类固醇治疗效果差者，应作详细检查以排除可能并发的肿瘤。

　　(2)鉴别诊断：①单从临床表现和组织病理学特征来看，PNP不易和天疱疮、多形红斑等病区别，但PNP结缔组织浅层无明显的嗜酸细胞，中性粒细胞浸润，而有明显的角化不良细胞。②多形红斑、中毒性表皮坏死松解症可通过DIF、IIF来鉴别。

　　5.治疗和预后：使用肾上腺皮质激素及细胞毒类药物治疗。一般用强的松或甲基强的松龙、环磷酰胺、硫唑嘌呤、长春新碱等，也可采用血浆置换疗法。其它可对症处理，外用药物类似于天疱疮的治疗。眼、口腔、鼻腔等部位的粘膜损害较顽固，疗效差。

　　对于并发恶性肿瘤的PNP，原发灶的治疗，对病情好转不一定有效。有时虽然采取了积极的治疗，患者预后仍较差，死亡原因多为并发细菌或真菌感染。目前能长期缓解并生存者仅见于个别报告。

　　类天疱疮样扁平苔藓和副肿瘤性天疱疮两种新的疾病概念的提出，丰富了大疱性皮肤粘膜疾病的鉴别诊断内容。特别是对预后较差的副肿瘤性天疱疮的正确诊断，对早期明确并存肿瘤的诊断、早期治疗，以挽救患者生命甚为重要，值得重视。

　　作者单位：610041成都，华西医科大学口腔医学院

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