腹腔温热灌注化疗结合局部热疗治疗晚期恶性肿瘤

   ［摘要］  目的  观察腹腔温热灌注化疗结合局部热疗对晚期腹腔内恶性肿瘤患者治疗疗效评价。 方法  2005年12月~2006年9月17例晚期恶性肿瘤患者住院应用腹腔温热灌注化疗结合局部热疗治疗，全部患者得到随访。  结果  综合疗效评价肿瘤疗效：CR 4例（24%），PR 5例（29%），CR+PR 53%，其余除4例患者死亡外，腹腔内肿瘤均有所控制和缩小，但因均为晚期恶性肿瘤患者，远期生存率不理想。癌性疼痛治疗评价：CR 4例（24%），PR 5例（29%），MR 5例（33%），CR+PR 53%，其余2例患者也有不同程度的疼痛减轻控制。生活质量（KPS）评分及主要症状改善缓解率87%。6例合并顽固性胸腹水患者，2例癌性腹水完全消失，2例明显减少，2例得到控制，缓解率67%。结论  采用腹腔温热灌注化疗结合局部热疗对晚期腹腔内恶性肿瘤患者进行姑息治疗，特别是合并出现顽固性恶性胸腹水患者，对于控制局部肿瘤生长、治疗恶性胸腹水以及减轻晚期恶性肿瘤患者的痛苦，提高生活质量，取得了较为满意的疗效。

    ［关键词］  温热灌注化疗；热疗；晚期恶性肿瘤；生活质量；顽固性胸腹水

     热疗是近20年再度兴起的肿瘤治疗方法，化疗与热疗的结合，加强破坏了细胞膜的稳定性，使细胞膜通透性增加，利于化疗药物的渗透和吸收，温度的升高不仅使药物的摄取和药物的反应速度加快，还可减少被化疗药物破坏的肿瘤细胞的DNA修复，从而极大地提高了疗效［1］。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料  17例患者均为Ⅲ、Ⅳ期晚期恶性肿瘤患者，年龄22~90岁，中位年龄52岁，男11例，女6例。诊断学分类：恶性淋巴瘤（均为非霍奇金淋巴瘤）8例（47%），胃癌4例（24%），壶腹周围癌1例（6%），直肠癌1例（6%），宫颈及输卵管癌2例（11%），肾癌1例（6%）。其中6例患者合并顽固性癌性胸腹水（胃癌3例，恶性淋巴瘤3例）。治疗前生存治疗评价：Karnofaky评分（KPS评分）均≤60分，均伴有持续性肿瘤相关的疼痛，疼痛为中、重度，VAS评分（WHO）≥6，并伴有肿瘤相关的食欲减低，不能睡眠，精神心理状况差。17例患者均在外院接受过多次放、化疗等抗肿瘤治疗无效，病情进展。

    1.2  治疗方法

    1.2.1  联合化疗方案  （1）恶性淋巴瘤患者8例，腹腔灌注顺铂（DDP）80 mg/次、依托泊苷（VP-16）200 mg/次，其中1例合并乳糜腹水患者另加入米托蒽醌（MIT）10 mg/次；（2）胃癌4例、直肠癌1例，腹腔灌注5-氟尿嘧啶（5-FU）750 mg/次、DDP 100 mg/次、羟基喜树碱（HCPT）10 mg；（3）其他恶性肿瘤灌注：5-FU 750 mg/次、DDP 100 mg/次。本组患者除4例热灌注3次，2例热灌注2次外，其余11例均热灌注4次（2个疗程）。

    1.2.2  化疗药物的配置加温  化疗药物用生理盐水稀释，生理盐水量一般为1500~2500 ml，置于恒温箱中加热至46 ℃。DDP合并43 ℃有相乘或相加作用，HCPT合并42 ℃~43 ℃有相加或相乘作用［2］，加热对耐热药的细胞仍有杀灭作用。地塞米松、西咪替丁、利多卡因可扩张血管增加药物吸收，减少局部刺激，防止或减少腹膜粘连，还可增加细胞热敏感性［3］。

    1.2.3  药物灌注  首次治疗前一日均采用美国ARROW US静脉导管常规腹腔穿刺置管。灌注时先去除留置管肝素帽，化疗输液器螺旋接头与留置管相接，以达到较快的灌注速度，1000 ml药液约30 min左右灌完，灌注结束将留置管固定于腹壁。

    1.2.4  热疗  使用吉林迈达NRL-002型内生场热疗机，4个直径为22 cm极板，位置以肿瘤置于中央为准（直肠癌除外），腹盆腔转移合并有腹水者，极板置于脐部中央为准。本组均选用直肠测温，温度维持41 ℃左右，治疗时间120~180 min，热疗2次/周，间隔时间＞72 h，而腹腔热灌注化疗1次/周。每个疗程4次热疗。

    1.3  综合疗效评价方法

    1.3.1  肿瘤疗效及其治疗相关毒副作用  按照WHO（1981年）统一评价标准进行评价。

    1.3.2  癌性疼痛评价根据VAS标尺法  VAS值0~1为无疼痛，2~4为轻度疼痛，5~7为中度疼痛，8~10为重度疼痛（图1）。  图1  癌性疼痛评价VAS标尺法（略）

    1.4  疗效判定标准  （1）完全缓解（CR）：疼痛消失，停服止痛药物。（2）部分缓解（PR）：疼痛减轻1个等级，如由重度疼痛减轻为中度疼痛，但是疼痛未消失，疗前使用的止痛药物减量一半以上。（3）轻微缓解（MR）：疼痛减轻不足1个等级，止痛药物减量不足原使用剂量的一半。（4）稳定（SD）：疼痛未减轻或加重，止痛药物未减量或加量不足原使用剂量的25%。（5）进展（PD）：疼痛加重，止痛药物需增加剂量达到原使用剂量的25%以上。

    1.5  患者生活质量评价  根据Karnofaky评分（KPS评分）标准。

    1.6  主要症状  根据患者临床主要症状评价（如疼痛、发热、恶心呕吐、便秘、不能进食、体重减轻等）。

    2  结果

    2.1  疗效

    2.1.1  肿瘤疗效评价  17例患者CR 4例（24%），PR 5例（29%），CR+PR 53%，其余患者除4例患者死亡外，其余均有所缩小和控制。但因均为晚期恶性肿瘤患者，远期生存率不理想，治疗后随访2~10个月，治疗起效的中位天数20天，中位缓解期4个月，4例因肿瘤晚期进展死亡，其余13例随访存活3个月以上（76%），最长已存活9个月。

    2.1.2  治疗前生活质量（KPS）评分  均＜60分，治疗后13例（76%）＞80分。15例（88%）临床主要症状均较治疗前有明显改善，生活质量及主要症状改善率87%。

    2.1.3  癌性疼痛缓解  CR 4例（24%），PR 5例（29%），MR 5例（33%），CR+PR 53%，其余2例患者也有不同程度的疼痛减轻控制。

    2.1.4  治疗结果  6例合并顽固性胸腹水患者，2例癌性腹水完全消失，2例明显减少，2例得到控制，缓解率67%。

    2.2  不良反应  17例患者均有不同程度的不良反应发生，其中发热2例（与化疗相关），热疗局部脂肪硬结2例，局部皮肤出现发红、小水疱2例（局部热疗相关），低血钙1例（热灌注相关），恶心、呕吐5例（与化疗相关），骨髓抑制7例（与化疗相关），其中Ⅰ~Ⅱ度抑制5例，Ⅲ~Ⅳ度抑制2例。上述不良反应经对症治疗后均得到缓解，未出现其他严重不良反应及并发症。

    3  讨论

    对于晚期恶性肿瘤的治疗，迄今为止，临床主要以化疗、放疗以及姑息性手术作为主要手段，但疗效尚未有突破性进展。因此在对于晚期恶性肿瘤患者，在力求提高疗效前提下，更要注意患者的生活质量的提高。晚期腹腔恶性肿瘤多为复发转移，特别是患者一般情况差，晚期恶液质，全身各脏器功能差，合并顽固性癌性积液，是长期困扰的临床问题。应用腹腔热灌注化疗，可较理想的分布于腹腔各个部位，有利于抗癌药与游离癌细胞充分接触［4］，通过温热作用干扰了肿瘤细胞DNA及RNA的合成，激活磷酯酶，破坏胞浆和胞核，直接导致肿瘤细胞的死亡。温热还使得肿瘤细胞对化疗药物更敏感，同时由于存在着腹膜—血浆屏障作用，经腹腔内使用化疗药物可在局部达到较高浓度，从而大大增强了杀伤癌细胞的效果。但现因病例数较少，随访时间较短，对于晚期恶性肿瘤应用温热灌注加局部热疗综合治疗疗效评价，仍待临床更进一步继续观察研究。

    ［参考文献］

    1  林世寅，李瑞英.现代肿瘤热疗学.北京：学苑出版社，1997，12.

    2  吴金明，赵昌峻.实用肿瘤治疗手册.杭州：浙江科学技术出版社，2000，161-162.

    3  李鼎九，胡自省.肿瘤热疗学.郑州：河南医科大学出版社，1995，32-120.

    4  源国光，郁宝路，周锡庚，等.腹腔化疗在防治胃肠道癌术后复发中的应用.中国实用外科杂志，1995，15（12）：720.

    作者单位： 100071 北京，解放军第307医院热疗中心