遗传性非息肉病性结直肠癌九个家系的诊治和随访

　　【摘要】目的总结遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）9个家系的诊断、治疗和随访经验。方法对我院经治的9个HNPCC家系的诊治情况和随访结果进行回顾性分析。结果9个家系中共有患者35例(结直肠癌患者28例)，平均发病年龄为47岁。35例患者共被诊断为各种恶性肿瘤55例次，其中结肠癌29例次（右侧结肠癌23例次），直肠癌12例次，胃癌4例次，子宫内膜癌和宫颈癌5例次，食管癌2例次，乳腺癌、胰腺癌、脑恶性胶质瘤各1例次。在本组诊断多原发癌患者11例,含异时性多原发结肠癌8例。28.5％的结直肠癌患者首次手术10年内再发异时性结直肠癌而需手术治疗。随诊中发现2例多原发性结直肠癌患者继发肝转移，另2例患者发现有4枚结肠息肉，均经结肠镜切除。结论常规根治手术不适于本病结直肠癌患者的治疗,对已发生结直肠癌的HNPCC患者应行全结肠（直肠）切除术。对术后患者和可能的突变基因携带者应积极随访，及时切除发现的息肉。

Diagnosis , treatment and follow-up of 9 hereditary non-polyposis colorectal cancer pedigrees

WANG Zhenjun , WAN Yuanlian , LIU Yucun, et al.

　　（Department of Surgery , First Hospital， Peking University, Beijing 100034, China）

　　【 Abstract】 Objective To analyze the diagnosis, treatment and follow-up of hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) pedigrees. Methods The diagnosis, treatment and follow-up of 9 HNPCC pedigrees were analyzed retrospectively. Results Fifty-five malignant neoplasms were diagnosed in 35 patients with a mean age of 47 years old among 9 pedigrees, including 29 colon, 12 rectum, 5 endometric， 4 gastric and 2 esphagous cancers. There were 11 multiple primary cancers, including 8 metachronous colorectal cancers. 28.5％ colorectal patients had metachronous cancer within 10 years and needed another operation. In the follow-up, 2 patients with metachronous cancer developed liver metastases, and 4 polyps were found in 2 postoperative patients and were excised endoscopically. Conclusions Total colorectomy may be more suitable than routine one for colorectal cancer patients in HNPCC pedigrees. If genetic analysis is not available, all patients and possible gene carriers should be followed up aggressively and polyps should be excised.

　　【 Key words】 Colorectal neoplasm; Hereditary non-polyposis; Diagnosis; Treatment

　　遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditarynon-polyposis colorectal cancer,HNPCC)是一种呈常染色体显性遗传的家族性肿瘤综合征,可能占所有结直肠癌的5％～10％，患者以多发性、早发性结直肠癌和结直肠外恶性肿瘤为主要特点[1]。我们报告经治的9个HNPCC家系，总结其诊断、治疗和随诊的体会。

　　临床资料

　　我院近5年来收治了符合Amsterdan标准[2]的HNPCC家系4个(典型家系见家系图1)、不符合Amsterdan标准，但符合日本修订的HNPCC诊断标准[3]的家系5个(典型家系见家系图2)。
　　9个家系中共有患者35例，男女比例为1.8∶1，平均发病年龄为47岁。35例患者共诊断各种恶性肿瘤55个，其中结肠癌29个（右侧结肠癌23个）、直肠癌12个、胃癌4个、子宫内膜癌和宫颈癌5个、食管癌2个、乳腺癌、胰腺癌、脑恶性胶质瘤各1个。9个家系中还有可能受常染色体显性遗传影响的“健康成员”31位。

　　在本组中，多原发癌患者11例，其中4重癌2例，五重癌1例。本组28例结直肠癌患者中异时性多原发结肠癌8例，间隔时间从10个月到28年不等,首次手术10年内异时性结直肠癌的发生率达28.6％，均予手术切除。本组1例五重癌患者患直肠癌（32岁）后、在随诊中依次发现右侧结肠癌（44岁）、胃窦癌（50岁）、横结肠癌（51岁）、降结肠癌（60岁）,并及时分别接受了手术治疗，目前已生存30年。再发最短的1例患者经结肠镜诊断为降结肠癌，经腹腔镜行根治性切除术，术后10个月发现右侧结肠癌。有2例患者在随访中发现了4枚息肉，均经结肠镜切除。

　　本组患者血癌胚抗原(CEA)、CA19.9多为正常。2例多原发性结直肠癌患者在随诊中发现肝转移，血CEA水平明显升高。4例患者术后再发肿瘤时血CA19.9明显升高，但CEA水平均正常。

　　讨论

　　一、HNPCC的诊断

　　目前诊断HNPCC的Amsterdan国际标准[2]为家系中3人患结直肠癌，其中1人为另2人的一级亲属；结直肠癌涉及2代人；其中1人诊断年龄小于50岁。一般认为该标准过于严格，因为现代社会家系小,很少有机会在一个家系中发现3个结直肠癌，另外该标准未考虑结直肠外恶性肿瘤尤其是子宫内膜癌对诊断的影响,从而可能漏诊部分HNPCC家族。本组中能达到Amsterdan标准的家系不足半数。

　　在临床实践中,为从具有恶性肿瘤遗传背景的患者中初步筛选可疑的HNPCC家系,可以参考日本HNPCC临床诊断标准[3]，该标准为(1)1级亲属中有3个或3个以上结直肠癌；(2)1级亲属中2个或2个以上结直肠癌,并符合以下标准之一：①结直肠癌诊断年龄小于50岁；②右侧结肠癌；③同时性或异时性结直肠多原发癌；④伴同时性或异时性结肠外恶性肿瘤。根据该标准，我们诊断了5个HNPCC家系。

　　二、HNPCC的治疗

　　我们此前对本病的治疗方法为按常规结直肠癌根治范围切除，但文献估计HNPCC患者在接受常规结直肠癌根治手术后，10年内再次发生结直肠癌的机率可高达40％～45％[3，4]。本组28例结直肠癌患者中异时性多原发结肠癌8人，间隔时间从10个月到28年不等,异时性结直肠癌的发生率达28.6％。我们提出对已发生结直肠癌的符合Amsterdan或日本HNPCC临床诊断标准的患者，应行全结肠切除术，此方法可以切除大部分肿瘤易发部位，而且术后可以很方便地以直肠镜随诊直肠;也可以行全结肠直肠切除、回肠储粪袋肛管吻合术，这样既可完全切除HNPCC肿瘤的最易感部位，也可保证患者术后有较高的生活质量。但因本病的外显率约在80％,故预防性手术尚有一定争议。

　　三、HNPCC患者及家系的随访

　　结直肠是HNPCC患者术后随访的重点。HNPCC患者结直肠息肉的发生率和正常人相似，其肿瘤的发生也同样遵循散发性结直肠癌的发生模式，只不过HNPCC肿瘤处于更高的自然突变率的背景中[5]。故早期发现并切除结直肠息肉是预防癌发生的重要手段。纤维结肠镜和气钡双重造影检查是目前常用的方法[4]。我们认为纤维结肠镜可同时进行治疗，应作为首选方法。本组有2例患者在随访中发现了4枚息肉，均经结肠镜切除。另外，本组资料提示，术后监测CA19.9对部分HNPCC患者的结直肠癌随访可能有一定帮助。

　　HNPCC患者的胃癌、胰腺癌、胆道系统和泌尿系统癌发生率均比正常人群高,腹部超声、胃镜等检查可能有助于其早期发现。女性HNPCC患者子宫内膜癌和卵巢癌的发生率比正常人群明显增高（在美国分别为20％～40％∶3％和3％∶0.02％),且发病早，故Lynch[4]推荐基因携带者每年接受宫颈涂片、经阴道超声检查和血CA12-5检测。

　　对可能受HNPCC常染色体显性遗传影响的家庭“健康成员”，如能行遗传学检查，则仅需对错配修复基因携带者进行随诊，否则须对所有可疑成员按常规随诊。建议常规筛查始于20～25岁或比家族中最早患癌者早5年,每年1次，结肠镜检查每2年1次。

　　四、迫切需要建立HNPCC的登记和遗传学检测系统

　　我国可能拥有最大的HNPCC人群,因此急需建立我们自己的HNPCC登记系统，有利于了解本病在我国的发生率，研究本病表型和MMR基因的突变特点，探讨适合于我国情况的分子遗传学诊断方法和预防性治疗方法，从而进一步提高我国结直肠癌的诊治水平。

　　基金项目：国家自然科学基金资助项目（39970817）；国家教委归国人员基金资助项目(1999年)

　　参 考 文 献

　　1.Stephenson BM, Finan PJ, Gascoyne J， et al. Frequency of familial colorectal cancer. Br J Surg , 1991,78:1162-1166.

　　2.Vasen HF, Mecklin JP, Khan PM, et al. The international collaborative group on hereditary non-polyposis colorectal cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum , 1991,34:424-425.

　　3.Baba S. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer: An update. Dis Colon Rectum, 1997, 40 Suppl: S86-S95.

　　4.Lynch HT,Smyrk TC, Watson P, et al. Genetics, natural history, tumor spectrum, and pathology of hereditary nonpolyposis clorectal cancer: an updated review. Gastroenterology, 1993,104:1535-1549.

　　5.Aaltonen LA, Peltomaki P, Mecklin JP,et al. Replication errors in benign and malignant tumours from hereditary nonpolyposis colorectal cancer patients. Cancer Res , 1994,54:1645-1648.