病毒性肝炎抗病毒治疗研究的进展

　　肝炎病毒引起肝细胞损伤及肝组织炎症、坏死病变有二种不同机制，一是肝炎病毒直接损伤肝细胞；二是人体对肝炎病毒及其抗原的免疫应答，导致肝细胞免疫损伤，使肝细胞发生破坏和肝组织炎症。不论哪一种机制，均以肝炎病毒为病原而启动病理过程。肝炎病毒可在人体内复制。使肝组织病变持续进行进而慢性化。因此，抗病毒治疗是清除体内肝炎病毒最主要和关键的方法。近年来，在研制和开发新的抗肝炎病毒有效药物方面有了较大进展。

　　一、乙型肝炎的抗病毒治疗 干扰素α用于治疗慢性乙肝已被公认为有效，但疗效并不满意，疗程（3个月）结束时，HBeAg和HBV dNA阴转率为30%～50%，停药半年～1年的远期疗效为20%～25%。国外学者主张，应将其剂量加大为500万～1000万单位，每日1次或每周3次，疗程为4～6个月，疗效可有所提高。近年来，核苷类药物的研究有了飞速发展。此类药物可抑制逆转录酶和DNA多聚酶活性，对HIV、HBV和疱疹病毒的复制有很强的抑制作用，可用于治疗艾滋病、乙型肝炎和疱疹病毒感染。新的抗HBV核苷类药有以下种：

　　1.拉咪呋定（Lamivudine） 为近年来新合成的二脱氧胞嘧啶核苷类药物，对鸭乙肝病毒和黑猩猩感染HBV均有很强的抑制作用。用其治疗慢性乙肝在世界范围内已有2000余例作了Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，服药已达2年以上。临床试验结果表明，服药2～4周后血清HBV dNA水平明显下降，抑制率达95%以上；治疗12周时HBV DNA阴转率可达90%～100%，52周时持续阴转率为80%。但HBeAg阴转率仅为12%～16%，HBeAg（-）及抗－HBe(+)血清转换率为5%～8%，ALT复常率为60%。治疗后52周时复查肝活检，肝脏炎症坏死病变较治疗前明显改善，肝纤维化程度亦有减轻。停药后大多数病人出现复发，但HBeAg（-）和抗-HBe（+）血清转换者停药后常不复发。该药治疗6个月以上可发生HBV变异，治疗1年后HBV变异发生率为10%～20%。这一变异为HBVYMDD（酪氨酸、蛋氨酸、天门冬氨酸、天门冬氨酸）变异，共分2型。Ⅰ型YMDD变异为HBVP原基因741个核氨酸A→G置换，第552个密码子YMDD中蛋氨酸（M）被缬氨酸（V）取代；Ⅱ型YMDD变异为P原基因743个核苷酸G→T置换，第552个密码子YMDD中蛋氨酸(M)被异氨酸(Ⅰ)取代。YMDD变异株复制能力低于野生株，故血清中HBV dNA水平较低，但停药后野生株又可替代变异株。当YMDD变异时病情可复发，病人出现恶心、乏力等症状，并可表现为ALT升高。血清HBV dNA转阳。国内用拉咪呋定治疗396例慢性乙肝，48周时发生病毒变异者48例（12%），其中20例（42%）血清HBV dNV重又转阳；42例（87.5%）血清HBV DNA水平低于治疗前。绝大多数病人继续用拉咪呋定治疗仍有疗效，肝组织象亦有改善，说明发生HBV变异者仍可继续治疗。因拉咪呋定停药后复发率很高，且长期口服不良反应轻，因此主张长期用其治疗，直至出现HBeAg（-）及抗-HBe（+）血清转换时停药。

　　2.法昔洛韦（Famciclovir） 为鸟苷类似物，亦是无环鸟苷衍生物，可以口服，进入人体后转换为潘昔洛韦。该药可在细胞内迅速形成三磷酸盐，具有抗病毒作用。其在药代动力学和药效学方面有2个重要特点：①在细胞内代谢慢，半衰期长，药物浓度高；②可抑制HBV cCCDNA复制，抑制率达50%。初期临床研究表明，该药治疗慢性乙肝可使血清HBV dNA水平和ALT活性明显下降，但近期研究证明，其抗HBV作用较拉咪呋定弱，HBeAg转阴率低；不良反应轻，停药后病情易复发；长期应用可导致HBVP原基因发生多位点变异而产生耐药，使病情复发及血清HBV dNA和ALT出现反跳。一般主张，法昔洛韦与其它抗病毒药如拉咪呋定、干扰素并或免疫调节剂如Thymodinα1联合应用，可提高疗效。

　　3.洛布卡韦（Lobucavir） 为近年来新研制的鸟苷类似物，具有较强的抗疱疹病毒和抗HBV作用，现已进入Ⅱ期临床试验。服药后血清HBV dNA水平明显下降（可下降310g10）或转阴，但HBeAg转阴率较低（约10%），停药后可出现病情复发；不良反应较轻，少数病人可出现食欲不振、头晕及腹痛，停药后症状消失。洛布卡韦对拉咪呋定耐药病人有效。

　　4.阿地福韦（Adefovir） 为近年新合成的腺苷类似物，具有抗逆转录病毒、嗜肝病毒和疱疹病毒的广谱抗病毒活性，现正进入Ⅱ期临床试验。该药可使血清HBV dNA水平下降4log10或转阴；ALT升高病人的HBeAg阴转率为20%～27%，而ALT正常者治疗后HBeAg多不阴转，停药后亦可出现病情复发。阿地福韦治疗后可出现血清ALT活性升高，常有HBcAg特异性TH细胞增殖反应。阿地福韦是否还有免疫增强作用、对ALT升高病人是否疗效好及其对复发的关系等，值得进一步研究。

　　此外，尚有二脱氧氟硫胞嘧啶（FTC）、L-氧用阿糖尿嘧啶（L-FMAU）、环氧羟碳脱氧鸟苷（BMS2000475）等新近研制的核苷类药物，均有较强的抗HBV作用，已先后进入临床前、Ⅰ期和Ⅱ期临床研究。新核苷类药物的药理、药效、毒理和临床应用结果有以下共同特点：①作用的靶位点为控制DNA多聚酶和逆转录酶活性；与dNTP竞争性掺入复制的DNA链终止其合成，从而抑制病毒的复制。②口服吸收良好。③对HBV抑制作用强，可迅速、明显降低血清HBV dNA水平。④毒性低，可长期应用。⑤停药后复发率高。⑥长期应用易产生病毒变异引起耐药，影响疗效。

　　二、丙型肝炎的抗病毒治疗 目前公认，干扰素α是治疗丙型肝炎首选有效药物，疗程（3～6个月）结束时近期完全应答（血清HCV rNA阴转及ALT复常）率为40%～50%，停药半年～1年的持久完全应答率为20%～25%，疗效并不满意。加大剂量只能有限提高疗效，而延长疗程则能更多地提高疗效，减少复发。1997年在美国NIH召开的治疗丙型肝炎共识会上建议，将干扰素α的疗程延长为1年。

　　近年来，应用干扰素α联合病毒唑治疗慢性丙肝取得更好的疗效。1998年美国、加拿大和欧洲国家对100余例慢性丙肝进行了干扰素α联合病毒唑与单用干扰素α不同疗程（24周和48周）的对比观察。结果联合治疗48周组、24周组持久血清HCV rNA阴转率分别为41%、33%，持久ALT复常率分别为43%、36%，疗效较单用干扰素α48周组（16%、20%）提高2倍左右；而联合治疗48周组疗效略优于联合治疗24周组。另一组对复发性慢性丙肝的治疗表明，联合治疗组较单用组疗效可提高9～10倍。但病毒唑可导致溶血反应，使血色素下降及间接胆红素升高，且因其有致畸作用孕妇禁用。

　　三、存在的问题 目前，病毒性肝炎的抗病毒治疗还存在疗效不够满意、有一定毒性、药物价格昂贵等问题。而疗效不够满意的原因与以下因素有关：1.肝炎病毒在细胞内寄生和复制，由于抗病毒药在细胞内不能达到足够浓度，使病毒不能彻底清除。2.肝炎病毒易发生变异而形成耐药株。3.HBV dNA可与宿主细胞DNA整合不易清除。4.对HBV复制的原始模板HBV cCCDNA，目前的抗HBV药物尚难完全将其清除。5.慢性病毒性肝炎易引起免疫功能低下或免疫耐受，影响了抗病毒药物疗效。

　　四、病毒性肝炎抗病毒治疗的瞻望 今后抗病毒治疗应进行以下方面的研究：1.研制新的高效、低毒的抗病毒药物和疗法。2.进行抗病毒联合治疗的研究，如抗病毒药物之间、抗病毒药物与免疫调节剂的联合治疗。3.抗病毒药物的导向治疗。4.新的免疫治疗，如CTL疫苗治疗、免疫复合物治疗、DNA疫苗等。5.基因治疗，包括反义核酸治疗、转基因治疗。