下呼吸道感染抗菌药物治疗进展

　　下呼吸道感染是临床常见疾病,但随着致病微生物的变迁,细菌耐药性的改变,感染的治疗仍显棘手,而抗生素的不断发展提供了更多治疗方法,本文对此作一综述。

　　下呼吸道感染（lower respiratory tract infection,LRTI）亦称肺部感染或支气管-肺感染，包括急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、支气管扩张继发感染等气道感染及肺炎、肺脓肿等肺实质感染，广义上包括胸膜腔和纵隔感染。它是临床上最常见的疾病之一，在我国人口死因中位居前列，老年患者病死率更高。近20年来，尽管抗菌药物不断开发，重症护理水平迅速提高，但由于致病微生物的变迁，细菌耐药率的上升，人口趋于老龄化，免疫功能受损宿主增多等难题的出现，肺炎总体病死率并无明显降低，仍是临床上十分常见、治疗困难和棘手的疾病之一。本文将对LRTI的抗感染治疗作一综述，以期有助于该类感染治疗的实施。

　　LRT1常见病原菌的变迁及其耐药状况

　　院外LRT1病原菌的变迁[1～3] 院外LRT1的主要病原菌仍以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌为主。近年来，它们对抗生素的耐药，尤其是耐药肺炎链球菌的出现及扩散在全球范围内日益严重。传统的以青霉素为首选药物的抗菌治疗方案亦需再评价。

　　一、青霉素耐药肺炎链球菌：1967年，第一次自临床标本中分离到青霉素耐药肺炎链球菌（Penicillin resistant streptococcus pneumoniae,PRSP）后，对PRST研究的进展十分迅速。PRSP发生率约占该类菌的25%～60%，且其对复方碘胺甲基异噁唑（SMZ）、四环素、氯霉素、红霉素、头孢菌素类耐药均不断发展。慢性心血管疾病、慢性阻塞性肺病、慢性肝病、糖尿病、肾功能不全、长期住院和免疫功能低下等PRSP感染的危险因素，值得注意的是，PRSP的携带与过去使用抗生素，特别是β内酰胺类有关。期耐药机制主要为青霉素结合蛋白的改变引起，因此抗生素与β内酰胺酶抑制剂的合剂亦无效。

　　非耐药肺炎链球菌对青霉素高度敏感。在PRSP中，由于青霉素高度耐药菌株相对少见，故应用大剂量青霉素治疗低度耐药的PRSP所LRT1仍有效，还可选用头孢噻肟、头孢曲松、头孢匹罗（Cefpirome）、头孢吡肟(Cefepime)等第三、四代头孢菌素，碳青霉素烯类(Carbapenems)的亚胺培南(Imipenem)、美罗培南((Meropenem)、帕尼培南(Panipenem)等。常用的氟喹诺酮类如氧氟沙星、环丙沙星对肺炎链球菌作用不佳，而较新品种如托氟沙星(Tosufloxacin)、克林沙星(Clinafloxacin)、司氟沙星(Sparfloxacin)对耐药肺炎链球菌有效，便用于PRSP所致的LRT1尚待积累临床资料。另一些新的糖肽类抗生素、酮内酯类(Ketolides)、链阳菌素类等对多重耐药肺炎链球菌也显示了较好疗效。

　　二、流感嗜血杆菌与卡他莫拉菌：流感嗜血杆菌与卡他莫拉菌均为呼吸道感染的常见致病菌，在老年慢性支气管炎患者中尤为多见。此两者的耐药机制主要为产生β内酰胺酶。流感嗜血杆菌中耐药菌占15%～36%，卡他莫拉菌产酶株的比例较高，欧美某些地区高达90%，可以认为均为青霉素耐药株。

　　治疗流感嗜血杆菌感染可选用氨苄西林、哌拉西林等，若为耐药菌，则需应用β内酰胺类与β内酰胺酶抑制剂合剂、头孢菌素类、新大环内酯类、氟喹诺酮类等。而卡他莫拉菌耐药菌比例基高，因此宜选用β内酰胺类与β内酰胺酶抑制剂合剂。

　　院内LRT1病原的变迁[4] 在院内LRT1的病原中，绿脓杆菌、肠杆菌属、金黄色葡萄球菌（金葡菌）等所占比例均有上升，而肺炎克雷伯菌、大肠杆菌的比例相对有所下降。院内感染的病原在过去10余年间的耐药正日益严重。

　　一、金葡菌：当前对青霉素敏感的金葡菌仅5%～10%,耐酶青霉素、多数头孢菌素、β内酰胺类与β内酰胺酶抑制剂合剂仍有效。但甲氧西林耐药金葡菌已占金葡菌院内感染的50%，其耐药机制为产生一种新的青霉素结合蛋白（PBP-2α）,需选用万古霉素治疗。近来，万古霉素耐药金葡菌亦有报道，目前尚无有效治疗方法。

　　二、革兰阴性杆菌：肠杆菌科细胞及其他革兰阴性杆菌的耐药问题相当普遍，尤以肠杆菌属、绿脓杆菌、无硝不动杆菌等的耐药问题突出，其耐药机制包括灭活酶和钝化酶的产生、抗生素的渗透障碍和靶位改变等。

　　革兰阴性杆菌LRT1的治疗多采用β内酰胺类抗生素，必要时可与氨基糖苷类合用，第三、四代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等也可单用。因革兰阴性杆菌各菌种、菌株间药物敏感差异较大，故需按药敏测定结果调整用药。

　　LRT1的治疗

　　LRT1的经验性治疗 对LRT1，临床医生应高度重视病原学检查，及时留取标本。但在未能确定病原时，可根据各种临床资料，包括患者年龄、感染获得的方式及严重程度、基础疾病情况、当地常见病原及耐药状况给予经验治疗。

　　一、支气管感染：急性支气管炎多于气候突变时发生，常为鼻病毒、腺病毒、流感病毒等病毒感染。细支气管炎多见于儿童，呼吸道合胞病毒为常见病原。两者无需使用抗生素，以对症治疗为主[5]。

　　慢性支气管炎急性发作的因素包括感染性因素和非感染性因素。其中细菌感染在病程的发展中起重要作用，主要致病菌以流感杆菌、脚炎链球菌、卡他莫拉菌常见。脓性痰、痰量增多、气急加重3项中出现2项时，有指征应用抗菌治疗，可选择的药物包括复方SMZ、阿莫西林/克拉维酸、第一、二代头孢菌素等。而在慢支急性发作时如不区分感染与非感染因素而盲目应用抗生素则并无明显益处[6，7]。

　　在支气管扩张症患者中伴发感染者常见，感染是促使其病情进展和影响预后的最主要因素。肺炎链球菌、流感嗜血杆菌感染多表现为轻症；金葡菌、肺炎克雷伯菌、绿脓杆菌、厌氧菌等所致感染以重症为主，此时需应用抗假单胞菌的β内酰胺类，必要时与氨基糖苷类合并使用。值得注意的是，部分患者合并免疫防御机制缺陷，如囊性纤维化，感染时常见绿脓杆菌、肠杆菌科细菌，病毒、肺炎支原体亦不少见，因其免疫屏障较薄弱，感染初期炎症表现并不显著，对此类患者出现感染初期表现时即应选用具抗假单胞菌活性的青霉素或第三代头孢菌素等治疗[8]。

　　二、社区获得性肺炎[9-12]：社区获得性肺炎患者多发生在先前健康、机体免疫功能正常者，部分患者可伴免疫抑制及慢性基础疾病。其主要致病菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、非典型病原体（如肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌属等）、流感病毒、卡他莫拉菌等，革兰阴性杆菌仅占3%～10%，其中肺炎衣原体的致病性近期才为人们所认识，约占感染者5%～31%，多见于慢阻塞性肺病患者，且常与细菌合并感染。不同人群中优势菌也有不同，老年患者及酗酒者中，革兰阴性杆菌比例有所上升，吸入性肺炎厌氧菌多见。免疫缺陷患者的病原变化甚大，除细菌外，疱疹病毒、巨细胞病毒、白色念珠菌、曲菌属、奴卡菌、结核杆菌、卡氏肺孢子虫等亦可见。

　　根据肺炎的常见病原菌，可选择的治疗方案如下：对轻症患者，若小于60岁或无合并症者可选用阿莫西林、第一代头孢菌素、大环内酯类、多西环素等，大于60岁或合并基础疾病者可选用头孢呋辛等第二代头孢菌素，氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸等β内酰胺类与β内酰胺酶抑制剂合剂，大环内酯类等抗生素，较为严重者可选择β内酰胺类与β内酰胺酶抑制剂合剂或第二、第三代头孢菌素。严重院外感染者中革兰阴性杆菌所占比例有所上升，所以需应用具抗绿脓杆菌活性的青霉素类、第三代头孢菌素或环丙沙星等氟喹诺酮类。因非典型病原体占病原比例尚难以确认，对重症患者是否需要合并应用大环内酯类尚有争议。

　　三、医院获得性肺炎[10，13，14]：医院获得性肺炎（nosocomial pneumonia,NP）根据医院类别、患者基础疾病、感染途径的不同有较大差异。病原体中90%为细菌感染，其中1/3是混合感染。一般认为革兰阴性杆菌占60%以上，包括肠杆菌科细菌、假单胞菌属等，其中绿脓杆菌毒力较强、耐药率高，是院内感染的首位致病菌，多见于机械通气、慢性阻塞性肺病患者，多重耐药的阴沟肠杆菌、不动杆菌属、嗜殚芽苟养单胞菌等的比例也有所上升。革兰阳性球菌所占比例约30%，其中金葡菌在NP的至病菌中居第2位。在许多免疫抑制的患者中，尚可见一些少见病原体如真菌、病毒、原虫、非典型分支杆菌等。厌氧菌在NP中的地位尚不明确，有报道在经胸壁穿刺标本中37%呈厌氧菌阳性，因此对NP病人作针对需氧菌抗菌治疗疗效不佳或危重NP予经验治疗时应考虑合用具抗厌氧菌活性的药物。近来对NP的研究表明，入院5天内发生NP者病原以甲氧西林敏感金葡菌、流感嗜血杆菌为主，其后逐渐转为以绿脓杆菌、甲氧西林耐药金葡菌等多重耐药菌为主。

　　NP的治疗宜按药物敏感试验结果选药。初期的经验性治疗需根据可能的致病菌选择药物，需考虑近期医院内感染病原体的分布及耐药情况选择广谱、具强大抗菌活力的抗生素，早期可选氨基青霉素或其与β内酰胺酶抑制剂合剂、头孢呋辛等，其后可选择下列方案之一:①抗绿脓杆菌的广谱青霉素、第三、四代头孢菌素类之一，β内酰胺类与β内酰胺酶抑制剂合剂单用或与氨基糖苷类合用；②氨曲南与抗厌氧菌药合用；③广谱青霉素与氟喹诺酮类合用；④亚胺培南单用。对疑似真菌或卡氏肺孢子虫感染可选择相应药物治疗。

　　四、慢性肺炎[15]：是指由感染性及非感染性因素引起的肺实质炎症，病程可长达数周至数月。感染性因素包括结核及其他分支杆菌、放线菌、真菌及某些寄生虫，金葡菌、肠杆菌、绿脓杆菌和厌氧菌也可引起慢性肺炎，多见于部分正常人。其治疗主要针对病因，明确诊断是治疗成功的关键。对重症患者可根据其最可能的致病菌先行经验治疗。

　　治疗LRT1的用药途径[16，17] 以往治疗LRT1多用静脉滴注方式，随着有强大抗菌作用的口服抗生素的问世，为减少住院天数、降低医院内感染的发生率、节省医疗费用，对一些患者可在用药数日，病情稳定后改为抗菌谱类似的口服用药。其指征为：①体温正常超过24小时；②咳嗽、呼吸急促症状好转；③白细胞计数下降；④致病菌毒力不高或非多重耐药菌。口服第二代头孢菌素头孢丙烯（Cefprozil）、第三代头孢菌素头孢他美酯（Cefetamet pivoxil）、头孢布烯(Ceftibuten)、头孢泊肟(Cefpldoxime proxetil)，口服碳青霉烯类的氯碳头孢(Loracarbef)等为静脉用药继口服用药的序贯治疗提供了条件。

　　抗生素的预防性应用 NP的预防重点在于切断细菌的传播途径，为减少口咽部和胃部定植和吸入，应用选择性消化道去污染术及抗生素局部吸入以降低NP发生尚有争议，因其虽可减少部分人NP的发生，但使耐药机会增加，治疗十分困难，目前并不推荐使用[18]。

参 考 文 献

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　　4 Jones RN.Am J Med,1996;100(Suppl 6A);3s-12s

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　　6 Ball P,Make B.Chest,1998;113(Suppl 3):S199-S204

　　7 Saint S,Bent S,Vittinghoff E et al.JAMA,1995;273(12):957-960

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　　9 Bartlett JG,Breiman RF,Mandell CA et al.Clin Infect dis,1998;26(4):811-838

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　　11 Finch RG,Woodhead MA.Drugs,1998l;55(1):31-45

　　12 Mundy LM,Oldach D,Auwaerter PC et al.Chest,1998;113(5):1201-1206

　　13 Bruchhause JD,McEachern R,Campbell GD.Curr Opin Infect dis,1998;11(2):153-157

　　14 Brown EM.J Antimicrob Chemoth,1996;40(4):463-468

　　15 Kirtland SH.Semin Respir Infect,1998;13(1):55-67

　　16 Cassiere HA,Fein AM.Semin Respir infect,1998;12(1):36-42

　　17 Fraser KL,Grossman RF.Semin Respir infect,1998;13(1):24-35

　　18 Duncan RA,Steger KA,Craven DE.Semin Respir infect,1993;8(4):308-324