阿莫西林与克拉维酸复合制剂临床药理研究进展

　　β-内酰胺类抗生素是目前临床应用的最主要的抗感染药物，具有选择性高、毒性低的特点。特别是60年代以来，开发出半合成青霉素，如氨苄西林（Ampicillin）、阿莫西林（Amoxicillin）、哌拉西林（Piperacillin）等，品种多并且临床疗效突出。同时β-内酰胺酶抑制剂亦开发出克拉维酸（Clavulanicacid）、他唑巴坦（Tazobactam）等〔1〕。半合成青霉素现已形成耐酸青霉素、对青霉素酶稳定的青霉素、广谱青霉素、主要抗革兰氏阴性（G－）菌的青霉素、对绿脓杆菌有效的广谱青霉素以及与β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂等6大系列，极大地改善了天然青霉素的缺点。特别是β-内酰胺酶抑制剂与阿莫西林等β-内酰胺类抗生素有协同抗菌作用〔2〕，已研制成功的制剂有片剂、胶囊、针剂、冲剂、咀嚼片、滴剂、糖浆等。阿莫西林与克拉维酸的比例为2∶1、4∶1、5∶1、7∶1和10∶1不等〔3，4〕。这些药物的出现，对β-内酰胺酶类药物产生耐药性提供了安全有效的解决方法。本文对临床广泛使用的阿莫西林与克拉维酸复合制剂的临床药理研究进展作一介绍。

　　1　药代动力学

　　阿莫西林口服吸收好，食物对胃肠道药物吸收影响不大，达峰时间为1～2h，单次给药250mg的峰浓度约为5μg／ml，比相似剂量的氨苄西林高2倍以上。剂量加倍峰浓度相应增高1倍，但给药1g血药浓度约为15μg／ml，服药8h后血药浓度仍超过有效血药浓度。肌内注射的血药浓度与口服相似。血浆蛋白结合率约20％，血浆半衰期为1～1．5h，但新生儿及老年人有所延长，肾功能不全患者的半衰期可延长至7～20h。阿莫西林广泛分布于体内各种组织，体液，乳汁、唾液、汗液和泪液中可含微量本品，痰中药物浓度为血药浓度的1／20～1／16，脑脊液的药物浓度约为血药浓度的1／10，炎症时药物浓度可明显提高。本品可通过胎盘屏障。服药6h后约60％的阿莫西林以原型经肾小球滤过和肾小管分泌排出，少量代谢为青霉氧酸随尿排泄，给药250mg尿药浓度约为300μg／ml。丙磺舒可竞争性抑制本品由肾小管分泌而减慢排泄，阿莫西林可通过血液透析排除〔5〕。

　　克拉维酸吸收不受进食或氢氧化铝抗酸剂的影响。空腹口服125mg，达峰时间为1～2小时，峰浓度为2～4μg／ml，血浆蛋白结合率超过30％。克拉维酸迅速分布于体内各组织和体液中，胸腹水中药物浓度均超过血浆浓度的50％以上，在胆汁、中耳炎和扁桃体中可达到有效治疗浓度，骨皮质亦能达到较高浓度。本品可透过胎盘屏障，但难以透过正常血脑屏障，炎症时脑脊液可达到有效治疗浓度。血浆半衰期为0．76～1．4h。服药6h后，约60％以原型经肾小球滤过排出，亦可通过血液透析排除〔5〕。本品与阿莫西林合用时，各自的药代动力学参数与单用时相似〔6〕。

　　2　抗菌作用的实验研究

　　2．1　体外抗菌作用研究〔7～10〕：大量体外抗菌作用研究表明β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素联合应用后可增强后者的抗菌活性。阿莫西林与BRL42715或与克拉维酸合用的体外抗菌研究发现，克拉维酸提高阿莫西林对克雷伯杆菌属、普通变形杆菌等少数肠道产酶杆菌等的抗菌作用4～32倍，对嗜血流感杆菌的抗菌活性提高32倍。对于卡它莫拉菌，β-内酰胺酶抑制剂可提高阿莫西林抗菌活性4～32倍。但是对甲氧西林耐药葡萄球菌（MRSA），酶抑制剂对阿莫西林的保护作用极为有限。另外，阿莫西林对于产酶厌氧菌脆弱类杆菌的抗菌活性，β-内酰胺酶抑制剂具有增强作用，约为64倍。阿莫西林－克拉维酸复合物敏感性试验研究结果表明，无克拉维酸的阿莫西林溶液MIC50和MIC90分别为1024、＞2048μg／ml；当阿莫西林与克拉维酸之比为2∶1时，作用最强，MIC50和MIC90分别是8和32μg／ml，对96％的菌株敏感。当比例为4∶1时，MIC50和MIC90分别为16和32μg／ml，对92％的菌株保持敏感；比例为8∶1时，MIC50和MIC90分别为16和64μg／ml，仅对87％的菌株敏感。但国内学者报道〔11〕，克拉维酸与阿莫西林的比例在1∶1～1∶10范围内抗菌作用变化不大。

　　国外学者利用由住院患者分离的5626株菌进行研究发现，阿莫西林／克拉维酸、哌拉西林／他唑巴坦及亚胺培南对葡萄球菌和肠球菌的抗菌活性相当，较头孢他啶及环丙沙星强。

　　国内学者对安灭菌（每支含阿莫西林1g、克拉维酸0．20g）、氨苄西林及头孢唑啉体外抗菌活性的比较研究显示，安灭菌对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及肠球菌的总抗菌作用较氨苄西林、头孢唑啉强，累积抑菌率89．3％，与后二者相比差异显著（P＜0．01＝。对葡萄球菌的抗菌作用，安灭菌与头孢唑啉相近，优于氨苄西林；对肠球菌的抗菌作用略好于氨苄西林，但后者耐药率为31％。安灭菌对试验的4种肠杆菌科细菌的累积抑菌率为71％，头孢唑啉为73％，而氨苄西林仅为44％。克雷伯肺炎杆菌对氨苄西林天然耐药，但对安灭菌的敏感率为55％。安灭菌对大肠杆菌的抗菌活性亦优于氨苄西林，两者对志贺菌及伤寒杆菌的作用相似。

　　多数体外试验表明，阿莫西林与克拉维酸联用可有效提高前者的抗菌活性，对耐阿莫西林的脆弱拟杆菌、粘膜炎布兰汉球菌和大肠杆菌，以及嗜血菌属、产气肠杆菌、淋球菌、变形菌属和金黄色葡萄球菌的敏感性均明显提高。阿莫西林、克拉维酸以及阿莫西林与克拉维酸复合制剂对许多临床重要的病原菌的MIC见表1。

　　2．2　体内抗菌作用研究〔11，12〕：国内学者观察了安灭菌、克拉维酸及阿莫西林对

　　大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌及金黄色葡萄球菌感染小鼠的保护效果。结果是安灭菌对大肠杆菌感染小鼠的ED50为4．39mg／kg，与阿莫西林的3．26mg／kg相近，比克拉维酸的134．7mg／kg强约31倍。安灭菌对克雷伯肺炎杆菌感染小鼠的ED50为8．05mg／kg，比阿莫西林（200．4mg／kg）或克拉维酸（196．3mg／kg）强25倍。安灭菌对金黄色葡萄球菌感染的小鼠的ED50为2．87mg／kg，比阿莫西林（15．3mg／kg）强5倍，比克拉维酸（103．7mg／kg）强30倍。安灭菌的体内抗菌作用明显强于它的组成成份阿莫西林或克拉维酸单独使用。

　　表1　各种病原菌对阿莫西林／克拉维酸及其复合成分的敏感性

病原菌 MIC（ρB／μg·ml－1）
阿莫西林／克拉维酸 阿莫西林 克拉维酸
大肠杆菌 5．0 5．0 5．0
伤寒杆菌 1．25 1．25 50．0
鼠伤寒杆菌 2．5 2．5 50．0
宋氏志贺菌 5．0 2．5 50．0
产气克雷伯菌 2．51 25．0 50．0
奇异变形菌 1．21 5＞500．0 25．0
普通变形菌 5．0 500．0 125．0
摩氏变形菌 250．0 500．0 125．0
雷氏变形菌 250．0 125．0 125．0
斯氏普罗威登斯菌 125．0 250．0 125．0
产气肠杆菌 125．0 500．0 125．0
绿脓杆菌 250．0 ＞500．0 125．0
粘质沙雷菌 125．0 125．0 125．0
脆弱拟杆菌 1．25 25．0 50．0
流感嗜血杆菌 1．25 50．0 50．0
淋球菌 1．0 ＞10．0 5．0
枯草杆菌 0．5 0．25 25．0
产气荚膜梭菌 0．05 0．05 25．0
金黄色葡萄球菌 2．52 50．0 12．0
厌氧消化链球菌 0．25 0．12 25．0
酿脓链球菌 0．02 0．02 12．0
肺炎链球菌 0．05 0．02 25．0
类链球菌 0．5 0．5 250．0

　　Cuffini等〔12〕对阿莫西林／克拉维酸等在体内对人吞噬细胞及多形核细胞（PMNs）抗克雷伯肺炎杆菌活性进行研究，实验表明，克拉维酸抑制β-内酰胺酶的活性，增强了阿莫西林和替卡西林的抗菌活性，使产β-内酰胺酶菌株对吞噬细胞的敏感性及人PMNs杀灭克雷伯肺炎杆菌活性显著增强。

　　总之，体内抗菌作用研究同样证实了β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素联合应用可增强后者的抗菌作用。

　　3　细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性

　　3．1　耐药性机理〔13，14〕：细菌中由染色体或质粒介导的耐药基因产生β-内酰胺酶，如青霉素酶、头孢菌素酶等。几乎所有革兰氏阴性菌均可产生β-内酰胺酶，其中广谱β-内酰胺酶既能水解青霉素类，又能水解大多数头孢菌素类。此外，由质粒控制的细菌细胞膜通透性改变使许多抗生素难以进入细胞内的作用靶位，而导致细菌耐药，亦称抗生素渗透障碍形成。青霉素结合蛋白（PBPs）的改变，使药物亲和力降低，如PBPs在肺炎球菌、流感嗜血杆菌及淋病双球菌中发生变异，也是耐药性产生原因之一。已知甲氧西林耐药葡萄球菌可产生PBP2a蛋白，这种蛋白与β-内酰胺类抗生素亲和力低，能逃避与β-内酰胺类抗生素结合，使细菌合成细胞壁的功能不受影响，从而使所使用的β-内酰胺类抗生素失效。种是流出泵机制，由于细菌内膜降低对抗生素的通透性或存在着将抗生素从细菌内泵出的机制，使菌体内抗生素的量减少而产生耐药。

　　上述各种机制中，细菌产生β-内酰胺酶是最常见和最重要的机制。

　　3．2　常见的产酶菌〔15～17〕：近年来随着半合成青霉素类和头孢菌素类的广泛应用，细菌对药物的耐药性也逐渐增加，如耐氨苄西林的流感杆菌在某些地区的耐药率高达35％，耐药葡萄球菌已超过90％。阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、沙雷菌和不动杆菌对头孢唑啉的耐药率为71．8％～81．7％。淋球菌中产酶株约占15％。据文献报道对阿莫西林／克拉维酸的耐药菌已经出现，耐药率最高可占临床分离菌株的5％。

　　3．3　细菌产酶耐药问题的解决：①发展对β-内酰胺酶相对或绝对稳定的抗生素。②不耐酶的β-内酰胺类抗生素与可以阻止细菌耐药酶合成的抗生素合用。③耐酶β-内酰胺类抗生素与不耐酶β-内酰胺类抗生素合用。④β-内酰胺酶抑制剂。这类酶抑制剂与不耐酶β-内酰胺类抗生素联合使用（如阿莫西林合用克拉维酸），通过β-内酰胺酶抑制剂灭活β-内酰胺酶，使β-内酰胺类抗生素发挥原有的抗菌作用，是目前有效解决细菌产酶耐药问题的主要方法。、

　　4 临　床　应　用

　　阿莫西林／克拉维酸作为重要的抗感染药物已在临床广泛应用，常用于敏感细菌所致的败血症，呼吸道、妇产科、骨和关节、胃肠道、泌尿生殖系统、皮肤和软组织、婴幼儿的感染及外科术后感染的预防〔18〕。还可用于治疗口腔感染如难治性牙龈炎，其疗效与阿莫西林加甲硝唑接近。对伤寒副伤寒、类鼻疽等治疗亦取得了较好疗效〔19〕。

　　5 不　良　反　应

　　本品不良反应较少见，且多属轻微及一过性。临床报道以胃肠道反应较多见，如腹泻、恶心、消化不良、呕吐、假膜性肠炎等，若口服出现轻度胃肠道反应，可餐后服药。偶见皮疹，如荨麻疹及红斑疹，出现上述皮疹，表示出现过敏反应，必须停药。其它可有一过性可逆性肝功能异常、胆管炎、血管神经性水肿，静脉给药可有局部反应如浅表性静脉炎。严重反应率极低，如多型性红斑，Stevens-Johnson综合征，剥脱性皮炎，肝功能障碍等。有青霉素过敏史及过敏体质者可发生过敏性休克。

　　综上所述，β-内酰胺类抗生素抗菌谱广，杀菌力强，毒性低，仍然是临床治疗感染性疾病的重要药物。今后的发展方向是扩大抗菌谱，增强抗菌活性，特别对耐药菌有效；改变药代动力学性质，以提高生物利用度或延长消除半衰期等。尽管β-内酰胺酶抑制剂的开发和应用为临床治疗产酶耐药菌所致的严重感染提供了有力武器，但随着细菌耐药和产酶数量的增加，现有的酶抑制剂将难以有效控制。进一步开发新的β-内酰胺酶抑制剂及β-内酰胺类抗生素与β－内酰胺酶抑制剂的复合制剂势在必行。

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