免疫抑制剂治疗炎症性肠病

　　Subject headings　inflammatory bowel disease/therapy; immunosuppressive agents/therapeutic use; azathioprine/therapeutic use; cyclosporins/therapeutic use

　　中国图书资料分类号　R 574

　　1990年以前，有关免疫抑制剂治疗炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的报道较少，且有争论；此后，关于免疫抑制剂治疗IBD的临床及实验研究进展较大；目前对这一问题多数学者的意见渐趋一致，并认为硫唑嘌呤(azathioprine, AZA)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine, 6-MP)、环孢菌素(cyclosporine, CYC)、氨甲喋呤(methortrexate, MTX)疗效较好.

　　1　AZA和6-MP

　　1.1　临床疗效　AZA的分子结构中55%是6-MP，88%的AZA在体内很快经过亲核酶和巯基反应转变为6-MP，二者作用近似. Ewe K et al［1］报道应用AZA 1.0 mg/ kg·d～3.0 mg/ kg·d和安慰剂治疗42例克隆氏病(Crohn＇s disease) 4 mo其有效率分别为76%和38%(P＜0.03)，Candy et al［2］治疗45例Crohn＇s病12 mo和安慰剂组对照其有效率分别为56%和10%(P＜0.001)，Present et al应用6-MP 1.0 mg/ kg·d～1.5 mg/ kg·d和安慰剂治疗72例Crohn＇s病12 mo其有效率分别为72%和14%(P＜0.01)，Hawthorne et al［3］应用AZA和安慰剂治疗溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)67例12 mo其有效率分别为64%和41%(P＜0.04)；总之，AZA和6-MP治疗IBD中的Crohn＇s病和UC有显著疗效，但最少需用3 mo～4 mo，时间较长为不足之处，Sandborn et al［4］提出足够剂量静脉注射可缩短产生疗效的时间.

　　1.2　副作用　AZA和6-MP治疗IBD时可产生两种副作用，一是过敏性反应，可能系药物本身引起，有胰腺炎、发烧、皮疹、关节痛、恶心、腹泻等；二是非过敏性反应，可能系所用药物剂量和其他代谢产物所引起，如白细胞减少，血小板减少、感染、肝炎、恶变等. Connel et al［5］在一组大系列治疗后患者的随访中报告：15%的患者发生副作用，其中胰腺炎占3%，骨髓抑制占2%，感染占7%，肝炎占0.3%，其他反应占2%，恶变发生率在3%～4%之间(但比对照组之恶变率低).

　　1.3　用药剂量和对副作用检测　AZA和6-MP治疗IBD对照试验提示：产生疗效的药物剂量分别是2.0 mg/ kg·d～2.5 mg/ kg·d和1.0 mg/ kg·d～1.5 mg/ kg·d；如患者有白细胞和血小板减少时，应于开始用药之4 wk内每wk查一次血常规和血小板，于用药之4 wk～8 wk内应每2 wk查一次，尔后1 mo～2 mo查一次；第一年内应每3 mo～4 mo查一次肝功能，尔后4 mo～6 mo复查一次，如临床疗效好且无副作用，可对上药连续使用1 a～2 a或更长时间.

　　2　CYC

　　2.1　临床疗效　Feagan BG et al［6-8］应用低剂量CYC 5 mg/ kg·dpo，对三组慢性活动期Crohn＇s和轻度Crohn＇s患者进行临床对照试验治疗，仅有35%～40%有效率；Brynskov et al［9］用高剂量CYC 7.6 mg/ kg·d po，对急性Crohn＇s病进行临床对照试验治疗，治疗组有效率59%，安慰剂组为32%，说明其疗效在两组之间有一定差异(P=0.03)；Sandborn WJ et al［10-12］用po高剂量或iv CYC治疗急性炎症型和瘘管型Crohn＇s病也有一定疗效，但无对照组；Lichtiger S et al［13］在一小样本报道中应用高剂量CYC (4 mg/ kg·d iv或16 mg/ kg·d po)治疗经类固醇治疗无效的重症UC，治疗组有效率为83%，安慰剂组为10%，差异显著，说明高剂量CYC po或注射对此类患者疗效满意，但目前po低剂量CYC治疗UC的报道尚未见到；产生疗效的时间一般在2 wk之内.

　　2.2　副作用　Sandborn WJ［10］指出：使用高剂量CYC治疗IBD时可产生以下副作用：肾功能不全占6%，高血压11%，机会菌感染3%，癫痫发作1%，感觉异常26%，震颤7%，头痛5%，牙龈增生2%，多毛症13%，静注过敏反应0.3%.

　　2.3　用药剂量和副作用检测　po低剂量CYC(≤5 mg/ kg·d)治疗IBD无效，高剂量(如前所述)治疗IBD则有效，用药剂量应使CYC在血液浓度维持在251 ng/ mL～350 ng/ mL之间；如静滴CYC时应每日一次或多次查血液中CYC浓度(可用HPLC或单克隆RIA法)和血浆电解质，而po CYC时上述检查1次/ wk即可，疗程中应使血肌酐＜30%，肌酐清除率保持在正常范围内，血胆固醇应＜120 mg/ dl，应用CYC时间不应超过6 mo.

　　3　MTX

　　3.1　临床疗效　Chamoit-prieur C et al［14-17］报道MTX 25 mg/ wk肌注连续12 wk或15 mg/ wk po连续18 wk，可使急性UC和Crohn＇s病得以缓解，且可减少类固醇激素的用量；Kozarek RA et al［18,19］对一组小样本无对照组的研究报告显示：po MTX 7.5 mg/ wk～15 mg/ wk，于60 wk后有40%UC和51% Crohn＇s患者症状缓解，一般认为使用MTX 2 wk～8 wk即可见效.

　　3.2　副作用　Feagan BG et al［17］报道：低剂量MTX (25 mg/ wk)肌注治疗94例Crohn＇s病，出现副作用较早，包括：血清转氨酶升高占5%，恶心4%，皮疹1%，支原体肺炎1%；Arora et al［16］报道po MTX 治疗IBD时经常出现恶心；Goodman TA et al［20-22］报道低剂量MTX长期维持治疗IBD可能出现肝纤维化/ 肝硬变；Scully CJ et al［23］指出长期使用MTX还可能引起白细胞、血小板减少及骨髓抑制，其发生率约为10%～24%，但多数患者在发生轻度血细胞减少后暂时停用MTX，则即恢复.

　　3.3　用药剂量和副作用检测　MTX po 25 mg/ wk或肌注25 mg/ wk 3次，在12 wk～16 wk内每2 wk～4 wk查一次谷丙转氨酶、血常规，尔后每4 wk复查一次血常规，每4 wk～6 wk查一次谷丙转氨酶，用药仍是较安全的.

　　4　免疫抑制剂的联合应用

　　AZA/ 6-MP和MTX联合应用：由于AZA/ 6-MP和MTX在细胞内的代谢产物半衰期太长、合用时会增加骨髓抑制的发生，目前尚未见联合使用治疗IBD的报道，一般在停用MTX后最少观察2 wk才能使用AZA/ 6-MP；CYC和MTX联合应用：二者合用易导致肾功能减退，故目前也未有二者联合使用的报道；但有学者指出：在用高剂量CYC治疗IBD时，当病情缓解后可和AZA/ 6-MP联合进行维持治疗，但由于未见正式公开发表资料，我们认为对这种联合用药应采取慎重态度.

　　5　免疫抑制剂治疗IBD的程序

　　多数学者认为：对IBD治疗应根据病情采用程序化治疗，即：开始时最好使用毒性最小的药物如柳氮磺胺嘧啶、5-氨基水杨酸盐和甲硝唑，病情严重用上述药物无效时可选用激素治疗，如仍无效再用上述免疫抑制剂，如仍无效可考虑手术治疗；由于篇幅所限，现仅以常见的UC为例，将其程序化治疗方案用图1表示于下，可参改.

  　总之，免疫抑制剂治疗IBD的意见虽渐趋向一致，但尚未完全统一，多数学者认为对IBD使用免疫抑制剂对部分患者是有效地安全的；AZA/ 6-MP在治疗难治性Crohn＇s病、瘘管型Crohn＇s病、激素依赖性UC和稳定性UC是有效的，但要特别注意在治疗过程中检测骨髓像；低剂量CYC治疗IBD无效，高剂量CYC治疗严重激素难治性UC、严重激素难治性Crohn＇s、瘘管型Crohn＇s病是有效的，CYC一般不用于稳定型Crohn＇s病或轻型UC的治疗；MTX治疗难治性UC、稳定型Crohn＇s病或UC的疗效尚不肯定，有待于进一步研究；无论使用哪一种免疫抑制剂，在治疗过程中都应认真观察其副作用，并定期检查血像、骨髓像及肝肾功能，尽量做到既有一定疗效又较安全.

　　6　参考文献

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