某些心血管疾病的发生与血液动力学改变的关系

　　最近，许多研究认为〔1，2〕：原发性高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌梗塞和心肌肥厚等心血管疾病的发生发展与血管内皮细胞(VEC)的生理生化功能异常有直接关系，因为VEC作为血流的生理屏障，使其成为血液动力学敏感的特异感受器。血液是一种有生命活力的多功能液体组织，除了向各器官的组织细胞供氧，参与其新陈代谢外，还影响VEC的新陈代谢和激活VEC内生化信号途径，使机体心血管系统出现病理性改变〔3〕。所以，血液动力学异常，尤其是其产生的血液低剪切压力(Low shear Stress LSS)是心血管疾病发生发展的主要因素之一。本文试将这方面的研究动态作一概述，为防治心血管疾病提供理论依据。

　　1　血液动力学基础

　　1.1　血液剪切压力

　　当血液中悬浮颗粒(血脂和血细胞等)随血液流动经过VEC表面时，血流和VEC交界面之间的机械性磨擦拖力对VEC产生剪切压力〔1〕。Poiseuille公式表明：剪切压力与血流速度大小成正比，与血管内径的立方成反比〔4〕。在临床实验室检测中，剪切压力单位是mPa/s，低、中和高剪切压力分别是3，30和200，其中，低剪切压力具有明显的病理意义。

　　剪切压力的生理作用是使多数内皮细胞极性改变，排列在其综合向量的方向，并使这些细胞骨架重构〔1〕。同时，血流产生的长期轻微振动性剪切压力，尤其是低剪切压力，在小动脉、血管弯曲和分叉处等，可造成血管内皮细胞Ⅰ型损伤和功能改变，并参与内皮细胞增生、迁移、死亡、动脉粥样硬化过程和发育期间的动脉壁重构等〔1，5〕。

　　实验表明〔4〕：3周龄兔正常颈动脉每天内皮细胞死亡率约0.5%～1%，增殖率约20%，血流减缓后第2天，细胞死亡率每天上升到约2%，此时细胞增殖率已降到每天1%以下，这说明内皮细胞的损失在血流减缓的早期即开始出现，表明内皮细胞的死亡和增殖是LSS所致血管重构的常见现象。

　　1.2　一氧化氮(NO)

　　NO通过NO合成酶从L-精氨酸的氨基酸合成，在人类和动物成为血管张力和动脉压的重要调节机制。血液剪切压力扩张血管的机制是激活酪氨酸激酶，继而激活细胞内血管扩张的生化传导途径，使内皮细胞NO合成酶活性增强，NO合成增加并释放。

　　最近的研究表明：NO除具有直接扩张血管的作用外，也在控制血管张力的神经调节上起作用，主要是对交感神经去甲肾上腺素输出的调节。另外，NO还抑制VEC生长和增殖，抑制血小板粘附因子和血小板源性生长因子(PDGF)的基因表达〔5，6〕。

　　动物实验表明：血液流速增加，剪切压力升高；血液流速缓慢，剪切压力降低。在人的冠状动脉，高剪切压力导致的血管扩张，等于100μmol/L硝普钠作用的65%〔5〕。在休息情况下，健康自愿者静注NO合成酶抑制剂NG-单甲基-L-精氨酸，平均增加动脉压约10%；在运动情况下，则减弱交感神经反应。

　　1.3　血小板源性生长因子(PDGF)

　　实验表明：血液流速从正常到缓慢的变化而产生的LSS将导致VEC的PDGF-A和PDGF-B mRNA表达，LSS首先增强VEC的PDGF-B、细胞分裂素、细胞生存因子和血管活性因子等的基因表达，而对VEC的细胞死亡是次要的〔1〕。

　　在动脉损伤和粥样硬化的动物模型，PDGF已成为VEC潜在的细胞分裂素，它促进VEC迁移、增殖和内膜增厚，其中，PDGF-B主要涉及动脉粥样硬化形成的病理机制，但PDGF-A的作用机制尚不完全清楚。另外，内皮损伤亦导致血小板粘附和血小板颗粒形成及PDGF-B的释放。因此，可以这样认为：血液剪切压力，尤其是LSS，是通过增强PDGF-B、细胞分裂素和细胞粘附因子等的表达而产生病理作用的〔3〕。

　　1.4　血管紧张素转换酶(ACE)

　　ACE在血液中循环，常作为VEC胞外酶存在于其表面，它是一种单链多肽酸性糖蛋白，其生理功能是使无活性的10肽血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)分解掉2个氨基酸，生成具有高度生物活性的8肽血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)。AngⅡ最初被认为调节钠水平衡、血压和血管张力，但最近的研究表明：它还具有调节心肌细胞收缩和新陈代谢、促进心肌细胞肥大、刺激血管平滑肌细胞生长、增强炎症调节酶表达、激活参与心肌肥厚和心肌梗塞后心肌重构的Janus激酶及原癌基因(c-fos等)的转录等〔7，8〕。

　　实验研究表明：ACE启动子对剪切压力有快速的敏感性，ACE基因表达可被启动子活性减低而抑制；或被启动子活性提高而增强。而且，ACE启动子基因表达对所有实验的剪切压力值均起反应。长期暴露于高剪切压力，可抑制ACE启动子活性和ACE基因表达。另外，启动子活性的改变比ACE活性降低早几个小时，这也许与ACE蛋白合成减少的速度有关。相反，长期暴露于LSS则激活ACE启动子活性和ACE基因表达〔1，9〕。

　　通过在兔腹主动脉大于1.2 mm的区域放置不锈钢夹提高血液剪切压力，血管内径的限制增加了血液流速，结果使血管ACE活性减少40%〔1〕。ACE活性的高低对AngⅡ的生成是重要的。

　　2　临床意义

　　2.1　NO与心血管疾病

　　在临床上，NO合成酶和/或释放功能障碍在高胆固醇血症、动脉粥样硬化、慢性充血性心力衰竭和原发性高血压等疾病中出现，这样，NO导致的血管舒张力的丧失，可使血管对精神的或生理的压力产生的血管收缩反应增强〔6，11〕。NO合成酶缺陷或内皮细胞NO合成酶结构或调节异常，可导致血管痉挛和血压升高。另外，病毒性心肌炎患者可逆性左室功能障碍，可能与过量的NO产生使心肌收缩性能减弱有关〔10〕。

　　2.2　PDGF与心血管疾病

　　主要涉及血管内皮细胞的增殖、迁移、血管壁重构和内膜增厚及粥样硬化斑块的早期发展，特别是在颈动脉窦、冠状动脉、末端小动脉、血管弯曲处和分叉处等。这些病理性改变均促进了血小板、胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇脂粒等在VEC上附着、沉积和聚集，而形成动脉粥样硬化斑块〔1〕。最终导致血管内膜增厚、管腔狭窄、血管壁弹力减弱、器官组织供血供氧减少，总外周阻力升高和心脏后负荷增加等。临床上多表现为冠状动脉粥样硬化性心脏病、原发性高血压、心肌梗塞、脑供血不全、周围动脉阻滞性疾病和心肌肥厚等〔5，17〕。

　　2.3　AngⅡ与心血管疾病

　　2.3.1　原发性高血压　AngⅡ被认为是原发性高血压病理生理中的一个重要因素。在原发性高血压鼠实验中观察到：肾内血管AngⅡ的AT1受体是增加血管抵抗力和对AngⅡ反应的主要决定因素，用ACE抑制剂卡托普利实验性治疗成年鼠的原发性高血压，可有效地降低动脉血压并减少心脏的相对重量。另外，AT1受体阻滞剂对降低动脉血压也有明显作用〔7〕。

　　2.3.2　心肌肥厚　AngⅡ增加心肌收缩力，调节心肌细胞的生长发育，与血液动力学超负荷导致的心肌肥厚有关。实验表明：新生鼠心肌细胞对机械性拉长引起的AngⅡ释放和合成，提示心肌肥厚对AngⅡ自分泌的重要作用。长期用ACE抑制剂可缓解左室肥厚，这种有益的作用是减少局部心肌ACE活性而不是改变循环血液动力学〔8，12〕。

　　2.3.3　心肌梗塞　心肌梗塞后，AngⅡ在心脏和循环系统合成增加，使心脏暴露于高浓度AngⅡ，心肌梗塞疤痕和心脏成纤维细胞AngⅡ受体水平增高。因此，心肌梗塞对AngⅡ表现出很强的靶作用，从而，又加重心肌损伤。ACE抑制剂卡托普利可缓解左室扩张，改善实验性心肌梗塞鼠的生存〔13〕。

　　2.3.4　充血性心力衰竭　临床上应用ACE抑制剂治疗充血性心力衰竭的益处支持AngⅡ在该病发病机制中的重要性。这种治疗可增加患者左室射血分数和心脏收缩功能。实验表明：心衰患者心脏AT1受体表达障碍，AngⅡ将作用于AT2受体〔14〕。

　　2.3.5　心肌纤维化　实验表明：心脏成纤维细胞增殖、Ⅰ型胶原蛋白mRNA表达增加和纤维化胶原蛋白沉淀增加与AngⅡ亚剂量缓慢灌注有关。AngⅡ激活心肌成纤维细胞的转化生长因子-β1的转录和生成，使心肌成纤维细胞积极参与心肌梗塞后的心肌重构和心肌伤口的愈合〔15，16〕。

　　作者单位：哈尔滨医科大学第一临床医学院心血管疾病研究所(150001)

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