纤维连结蛋白与冠心病

www.cnkang.com 2007-3-23 10:43:00 中华康网

　　【摘要】　纤维连结蛋白(Fn)是一种具有广泛生物效应的非免疫性高分子糖蛋白。本文介绍纤维连结蛋白的来源、结构和功能以及在动脉粥样硬化、冠状动脉狭窄和急性心肌梗死(AMI)时Fn分布的变化和血浆Fn浓度的改变。

　　自从1948年Morrison［1］发现Fn以来，对外伤、烧伤、败血症和肾脏疾病等患者的血浆Fn浓度测定、Fn在组织中分布等方面的研究已日臻深入，但在冠心病中的作用及意义探讨较少。本文就Fn的生理特点及其在冠心病不同阶段的血浆Fn浓度改变和组织中Fn分布的变化作一综述。

　　一、Fn的来源及结构

　　Fn是一种糖蛋白，分子量为450 KD，是由约200 KD的两个亚基所组成的二聚体，亚基之间以二硫键相连［2］。

　　Fn分为血浆型和细胞型，其结构和性质非常相似。血浆型Fn主要由肝细胞产生，血管内皮细胞及巨噬细胞也能产生少量。细胞型Fn主要由成纤维细胞合成，为不溶性。可溶性Fn见于血浆、羊水、精液及脑脊液中；而不溶性Fn是细胞外纤维支架和除神经系统外的所有基底膜成分。

　　二、Fn的生理功能

　　1.Fn对细胞的趋化和迁移作用

　　实验证明，Fn通过对细胞的趋化及迁移作用，在对炎症组织修复和创伤愈合方面发挥一定的作用。在切除皮肤所造成的创伤中，可见大量Fn堆积在损伤组织、邻近组织内及炎症部位［3］。在正常皮肤组织中，Fn主要存在于表皮层，乳头层及网状结构层较少。而在炎症和创伤愈合过程中，Fn则大量堆积在网状结构层，使细胞迁移、细胞与细胞之间粘附、细胞与基质连结以及胶原沉积的支架，对修复损伤组织、维护血管壁的完整性发挥一定作用［4～6］。Fn的堆积是由于损伤血管对Fn的通透性增高和局部血管壁内皮细胞合成Fn增多所致［3］。

　　2.Fn的止血与抗血栓作用

　　Fn在血小板聚集和粘附中起一定的作用，它存在于血小板的α颗粒中，凝血酶或者胶原可使Fn释放、分泌到血小板膜的表面［7，8］。Santoro等［7］将激活的血小板加入抗Fn血清，发现血小板失去粘附胶原的能力，支持Fn是血小板粘附于胶原的受体。

　　Kaplan等［9］将凝血酶和ADP灌注到鼠体内，观察到Fn水平低的鼠，体内纤维蛋白原消耗多，纤维蛋白降解产物增加，血小板聚集性增高，鼠的死亡率高，而Fn水平高的鼠结果则相反。若在灌注液中加入抗Fn血清，则鼠的死亡率明显增加；而单独用抗血清并不引起鼠的死亡，这说明鼠的死亡与Fn降低、血液凝固性增高有关。血浆Fn还可以通过与XⅢ因子结合，抑制纤维蛋白(原)复合物形成，加强纤溶酶原向纤溶酶转化而促进血凝块溶解［10］。由此可见，Fn尚有抗血栓形成的生理功能。

　　三、Fn与冠心病

　　1.Fn在动脉粥样硬化(AS)形成中的作用

　　Fn是肉芽组织早期最主要的细胞外基质，随着肉芽组织的成熟，胶原间质成为主要基质成分，Fn减少甚至消失［11］。同样，动脉损伤修复增厚的内膜、脂纹及早期纤维斑块均有大量Fn沉积，表明Fn存在可能是AS早期病变的特征性标志。随着AS斑块纤维化，Fn逐渐被胶原间质替代。AS发展过程中Fn的变化与肉芽组织成熟过程极为相似，支持了AS发生的损伤反应学说。

　　也有一些作者发现没有内膜损伤，由高胆固醇血症所致的AS斑块，Fn有类似变化。Tanouchi等［12］在正常兔主动脉中，仅发现Fn沿内皮细胞呈膜样分布，采用高胆固醇食物喂养兔子四周后，脂纹出现，Fn浓密地积聚于脂纹内膜。八周后，脂纹扩大，Fn着色更加浓密。14周后，Fn仍聚集于内皮细胞层及增厚内膜的浅层，但深层减少，此时胶原及弹性蛋白成束出现。这些发现提示在无内膜损伤而由高胆固醇所致的AS中，Fn起主要作用。

　　2.正常心脏与急性心肌梗死时Fn的定位及来源

　　在正常心肌，Fn围绕着心肌细胞组成精巧的网状结构。在动、静脉和毛细血管中，Fn位于内皮细胞基底膜，心内膜处可见薄层Fn，血管内皮细胞是产生Fn的重要场所之一［13］。

　　在鼠实验性心肌梗死时发现，夹闭冠脉4小时后，Fn出现在梗死区，24小时后Fn更多、更均匀地分布于上述组织，48小时Fn沉积达到高峰，以后进行性下降［14］。Shekhonin等［15］采用免疫荧光法检测梗死组织的Fn分布，亦得出类似结果，血浆Fn自夹闭冠脉3小时后沉积于梗死组织逐渐增多，第3天大量沉积于梗死组织，在心肌梗死30天后的疤痕组织中，Fn明显减少。Fn在梗死组织中沉积的作用可能有五个方面：①通过与坏死组织中的肌动蛋白结合和保留胶原于周围间隙，增加梗死室壁的张力强度；②作为趋化物质吸引炎症细胞浸润坏死心肌；③作为内皮细胞和成纤维细胞生长及移行和胶原沉积的支架；④参与凝血酶形成，稳定血凝块及促进止血；⑤加强血小板聚集，促进释放血小板产物，对交界区的血管生成具有重要作用［16～18］。

　　目前再灌注治疗已成为急性心肌梗死的标准疗法。在动物实验中，延迟再灌注可减少梗死面积和使疤痕变薄［19，20］。Connely等［21］证实血浆Fn通过再灌注渗入梗死组织中，同时发现梗死三天后梗死组织撕裂阈在再灌注组是增高的，心肌梗死五天后非灌注组心肌才获得与再灌注组心肌相似的撕裂阈，此时非灌注组心肌总的Fn沉积达到高峰。解剖资料提示心肌撕裂是梗死后心脏破裂的促进因素［22］。Knowlton［23］研究并发现再灌注组与非灌注组的Fn水平与组织的张力强度是相关的，提示Fn在梗死组织中的作用是维持坏死组织的张力强度和预防梗死面积扩大以及调控修复过程。

　　3.冠状动脉狭窄和AMI时血浆Fn的变化

　　陈氏等［24］在实验犬观察到，夹闭冠状动脉60分钟后，血浆Fn出现持续减少，并伴有血小板聚集性和活性的增高。Fn减少是由于Fn堆集于网状结构层并与胶原纤维交织在一起，进行抗炎和创伤愈合过程及参与血小板粘附、聚集和血栓形成，从而使局部循环中Fn消耗。Malia等［25］比较了稳定型心绞痛、恶化型心绞痛及AMI病人血浆Fn浓度，发现恶化型心绞痛患者血浆Fn消耗增加，提示可能是由于参与血凝和血管保护作用而消耗血浆Fn所致。但也有些报道与上述结论不一致，阮氏等［26］测定了39例经冠脉造影确诊为冠心病患者的血浆Fn，发现冠心病尤其是陈旧性心肌梗死患者血浆Fn增高，提示Fn可能为动脉粥样硬化形成和发展因素之一。AMI病人的血浆Fn变化，各家报道不一，但有一个共同点，即发病后三天内血浆Fn下降。Chailo等［27］测定了急性心肌梗死病人的最初三天血浆Fn，结果显示在最初数小时血浆Fn下降。Dyck等［28］发现AMI的冠心病患者在症状发生后48小时血浆Fn明显低于无心肌梗死患者。接受冠脉内溶栓的AMI患者与未接受溶栓者相比，前者血浆Fn浓度自始至终较高，可能由于早期再灌注，缩小梗死面积，血浆Fn沉积于梗死组织减少，故血浆Fn一直较高，认为血浆Fn水平的高低具诊断价值和预后意义。武氏等［29］报道AMI发生后2～3天，血浆Fn下降，且发现AMI病人血浆Fn含量与梗死面积呈负相关，与左室射血分数呈正相关，血浆Fn明显下降，死亡病例增加，提示测定发病后2～3天内血浆Fn含量对评估梗死面积、心功能及预后有一定临床意义。

参考文献

　　1，Morrison PR, Edsall JT, Miller SG. Preparation and properties of serum and plasma proteins XⅧ. The separation of purified fibrinogen from fraction Ⅰ of human plasma. J Am Chem Soc, 1948，70:3103

　　2，Mosesson MW, Chen AB, Huseby RM. The cold-insoluble globulin of human plasma: Studies of it's essential structural features. Biochin Biophys Acta, 1975， 386:507

　　3，Grinnell F., Billingham KE, Burgess L. Distribution of fibronection during wound healing in vivo. J Invest Derma, 1981，76:181

　　4，Postlethwaite AE, Keski-oja, J, Balian G, et al. Indution of fibroblast chemotaxis by fibronectin. J Exp Med, 1981， 153:494

　　5，Bowersox JC, Sorgente N, et al. Chemotaxis of aortic endothelial cells in response to fibronectin. Cancer Res, 1982，42:2547

　　6，Clark RA, Delle PP, Manseau E, et al. Blood vessel fibronectin increases in conjunction with endothelial cell proliferation and capillary in growth during wound healing. J Inves Dermatol, 1982， 79:269～276

　　7，Santoro SA, Cunninghm LW. Fibronectin and the multiple interaction model for platelet-collagen adhesion. Proc Natl Acad Sci USA, 1979，76:2644

　　8，Furcht LT, Wendelschafer-Crabb G, Mosher DF, et al. The role of fibronectin in normal platelet aggregation and demonstration of an inherited disease with defective platelet aggregation correctable with normal fibronectin. J Cell Biol, 1979，83(2:part 2):61a

　　9，Kaplan JE, Snedeker PW, Baum SH, et al. Influence of plasma fibronectin on response to infusion of thrombin and adenosine diphosphate. Thromb Haemostes, 1983， 49:217

　　10，Stathakis NE, Fountas A, Tsianos E. Plasma fibronectin in normal subjects and in various disease states. J Clin pathol, 1981， 34:504～508

　　11，Kurkinen M, Vaheri A, Roberts PJ, et al. Sequential appearence of fibronectin and collagen in experimental granulation tissue. Lab Invest, 1980， 43:47

　　12，Tanouchi J, Uematsu M, Kitabatake A, et al. Sequential appearance of fibronectin, collagen and elastin during fatty streak initiation and maturation in hypercholesterolemic fat-fed rabbits. Jpn-Circ-J, 1992， 56(7):649～656

　　13，张月娥，张秀荣，朱世能.纤维连接蛋白与组织器官硬化的关系.中华病理学杂志，1985，14(2)：95

　　14，Casscell SW, Kimura H, Sanchez JA, et al. Immunohistochemical study of fibronectin in experiental myocardial infarction. Am J pathol, 1990， 137:801

　　15，Shekhonin BV, Guriev SB, Irgashev SB, et al. Immunofluorescent indentification of fibronectin and fibrinogen/fibrin in experimental myocardial infarction. J Mol Cell Cardial, 1990, 22:533～541

　　16，Sporn MB, Roberts AB, Wakefield LM, et al. Some recent advances in the chemistry and biology of transforming growth factor-beta. J Cell Biol, 1987, 105:1039

　　17，Ishikawa F, Miyazono K, Hellmanll, et al. Indentification of biologic activity and the cloning and expression of plalelet-derived endotherial cell growth factor. Nature, 1989, 338:557～562

　　18，Wiliams LT. Stimulation of paracrine and autocrine pathways of cell prolife-ration by platelet-derived growth factor. Clin Res, 1988, 36:5～10

　　19，Hochman Js, Choo H. Limitation of myocardial infart expansion by reperfusion independent of myocardial salvage. Circulation, 1987， 75:299～306

　　20，Hale SL, Kloner RA. Left ventricular topographic alterations in the completely healed rat infart caused by early and late coronary artery reperfution. Am Heart J, 1988， 116:1508～1513

　　21，Connelly CM, Leppo JA, Weitzman PW, et al. Left ventricular rupture potential in transmural infarts with late reperfusion. Circulation, 1990， 82:288

　　22，Mann JM, Roberts WC. Rupture of the left ventricular free wall during acute myocardial infarction:analysis of 138 necropsy patients and comparison with 50 necropsy patients with acute myocardial infarction without rupture. Am J Cardial, 1990， 62:847～859

　　23，Knowlton AA, Connelly CM, Romo GM, et al. Rapid expression of fibronectin in the rabbit heart after myocardial infarction with and without reperfusion. J Clin Invest, 1992 Apr.; 89(4):1060～1068

　　24，陈士良，藏益民，朱妙章.犬冠状动脉狭窄时血浆纤维连接蛋白的消耗.生理学报，1989，41：518

　　25，Malia LT, Volkov VI, Topchii Ⅱ, et al. The content of fibronectin, fibrinogen, its degradation products and myoglobin in patient with ischemic heart disease. Ter Arkh, 1990， 62:87

　　26，阮连生，俞国瑞，陈铭生.冠心病患者血浆纤维连接蛋白及抗凝血酶Ⅲ.中华心血管病杂志，1994， 22(2)：138.30(12)：746

　　27，Chaialo PP, Solov' ev AV, Ena IaM, et al. The content of coruloplasmin, fibronectin and selenium in the blood of patients with an acute myocardial infart. Vrach-Delo, 1992， 3(3):15～17

　　28，Dyck RF, Orchard RC, Senger DL. The response of plasma fibronectin to acute myocardial infarction in humans. Clin Invest Med, 1990 Jun.; 13(3):107～110

　　29，武风琴，赵淑坤.急性心肌梗死时纤维连接蛋白测定的临床意义.铁道医学，1991， 19(5)：274～275