抗凝治疗在心血管疾病中的新进展

　　急性冠状动脉综合征仍然是目前心血管疾病的一个治疗难点。其核心的病理基础是斑块破裂、血小板激活和纤维蛋白形成所导致的血栓栓塞。既往许多临床试验表明：肝素可以明显改善此类患者的预后。因此，它已经是目前对这些患者标准治疗的一部分[1]。经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）已经成为冠心病一种有效的治疗手段，尤其是支架植入术的发展，明显地改善了患者的预后，但其急性期仍然面临着急性、亚急性闭塞的问题，因此，抗凝治疗仍然十分必要。临床试验表明：肝素对此类患者的治疗也有益。

　　尽管肝素的作用已经在临床实践中阐明，但它仍有一些欠缺：抗凝效果变化很大，可能和它的高血浆蛋白亲和力有关；生物利用度不高，也不稳定；需要多次的实验室监测和剂量调整；抗凝血酶和抗因子Xa的作用都可以被血小板因子4所中和；对与纤维蛋白和组织结合的凝血酶没有作用；在急症患者的治疗中必须经静脉给药；对血小板功能和血管通透性有影响，容易导致出血并发症；而且，还可以在一定比例的患者中导致血小板减少症。因此，人们一直在寻找效果更好、副作用更小的抗凝药物。

　　1 低分子量肝素

　　低分子量肝素是通过对肝素进行化学或酶的裂解处理得到的。它是由同源、长度相同的短链组成，平均分子量仅0.75×10g-20(4500道尔顿)。由于其分子一般都少于18糖，因此其抗凝血酶作用弱于肝素，但它保持了抗因子Xa的作用。这样，低分子量肝素具备了一些肝素所没有的特性。如：皮下注射给药方便；对血浆和组织的亲和力弱；抗凝血效果可以预测；生物利用度高；不需要实验室监测；抗因子Xa和凝血酶的作用更加均衡；促进更多的组织因子途径抑制物（TF-PI）生成，可以更好地抑制因子Ⅶ和组织因子复合物，从而增加抗凝效果，不会被血小板因子4所中和，可以很好的中和凝血酶的形成；此外，它还可以作用于附着在血小板表面的因子Xa[2，3]。因此，目前已经研制多种低分子量肝素，并进行了一些大规模临床试验。

　　在不稳定性心绞痛（UAP）或非Q波心肌梗塞（NQMI）患者中使用低分子量肝素的第一个研究是FRSIC试验[4]。1506名患者被随机分配到dalteparin组或安慰剂组。主要疑点是6天时死亡和心肌梗塞（MI）发生率。次要疑点是40天和150天死亡、MI、需要静脉肝素治疗和血管再通手术发生率。结果显示：治疗组主要终点事件发生率明显低于对照组（1.8%比4.8%,p=0.001）；40天时，两组次要终点事件发生率也明显差异（25.7%20.5%,p=0.11）；但5个月后，两组间没有发现差异。治疗组导致的轻度出血较多。由于本研究没有使用标准的肝素疗法作对照，所以，尽管发现dalteparin加阿斯匹林比单独使用阿斯匹林更有效，但其临床意义受到一定限制。

　　ESSENCE研究是在UAP或NQMI患者中比较低分子量肝素enoxaparin加阿斯匹林的疗效[5]，共3171患者人选此研究。主要终点是14天时死亡、MI和复发性心绞痛发生率，结果表明：治疗组发生终点事件风险明显降低（16.6%比19.8%,p=0.019）。30天时，两组间仍有明显差异（19.8%23.2%,p=0.016）治疗组需要血管再通手术率也明显低于对照组（27.0%比32.2%，p=0.001）。两组的严重出血发生率没有统计学者差异，但enoxaparin组轻度出血发生率较高。本研究是第一个使用低分子量肝素的双盲试验，由于其对照组使用了标准的肝素疗法，因此，其结果很有说服力。

　　在FRIC研究中[6]，1482名UAP或NQMI患者被随机分配到两组。它的第一阶段是开放性研究，患者使用dalteparin或肝素静脉注射加皮下注射6天。在第二阶段，患者进入双盲期，使用dalteparin皮下注射或安慰剂。结果显示：两组间在两个治疗阶段无没有明显差异。第一阶段，两组患者在轻、重度出血或血小板减少症的发生率上均没有显著差异。第二阶段，治疗组轻度出血发生率较高。本研究没有显示出dalteparin优于肝素，同enoxaparin在ESSENCE研究中的效果不同，一个可能原因就是enoxaparin的抗因子Xa和抗因子Ⅱa比值是3：1，而dalteparin是2：1，并且enoxaparin的半衰期更长。

　　此外，低分子量肝素还在PTCA及支架植入术患者中进行了临床试验，并得到一些阳性结果，但尚无大规模临床试验的报告。

　　2 直接的凝血酶抑制剂

　　如上所述，肝素作为抗凝剂有许多缺点，这些缺点促使人们去研究发展一类新药，即直接作用的凝血酶抑制剂。同肝素不同，这些药物既可以和液体中的凝血酶结合，也可以和附着在血凝块上的凝血酶相结合，而且，它们抑制凝血酶的作用不需要抗凝血酶Ⅲ的参与。同肝素相似，但不同于低分子量肝素的是，它们可以延长部分激活凝血酶原时间（aPTT）。日前，有关这些药物应用于急性冠状动脉综合征治疗的临床试验正在取得一些进展。

　　复合的水蛭素（Hirudin）是一个由65个氨基酸构成的肽链。它可以和凝血酶以1：1的比例直接结合，包绕凝血酶分子。它通过其羧基末端和凝血酶表面识别部位相结合，并通过其氨基末端的连接到凝血酶的催化中心。它对凝血酶有独特的亲和性和选择性，在各种直接凝血酶抑制剂中，它是原形药物和金标准，也是与凝血酶结合力最强的，在停止用药后18小时，仍然可以检测到其存在。当人类静脉使用此药，并保持aPTT到1.7-2.2倍水平时，其阻止动脉血栓形成的作用强度和c7E3相似。它和凝血酶复合物的半衰期大约在3-4小时[7]。

　　有关此类药物最重要的临床试验之一是GUSTOⅡb研究[8]。12142名急性冠状动脉综合征的患者在胸痛发生后12小时内进入这个双盲、对照研究。所有患者被随机分配到从水蛭唾液中提取的hirudin治疗组或肝素组。在因急性心肌梗塞（AMI）而进行溶拴性治疗的患者，2774名患者使用了rt-PA,1015名患者使用了链激酶（SK）。治疗持续3到5天，终点为30天内死亡和MI发生率。在SK治疗组患者中，肝素组终点事件发生率为14.4%，hirudin组为8.6%（p=0.004）。在rt-P治疗组患者中，两组终点事件发生率分别为差异进行调整后，SK加hirudin治疗组终点事件发生率为9.1%,rt-PA加hirudin组为10.3%,rt-PA加肝素组为10.5%，SK加肝素组为14.9%（p=0.03）。在出血事件发生率及其后果事件上，4个治疗组之间均没有显著性差异。本研究结果显示：直接凝血酶抑制剂加SK可以作对目前的rt-PA加肝素治疗方法的一种可靠的替代方法，而且在花费受益比上占优。

　　TIMI9B研究[9]在3002名AMI患者进行，所有患者均使用SK或rt-PA溶栓治疗。在患者发生症状后12小时内，被随机分配到肝素组或hirudin组，试验终点是死亡、MI、严重的出血性力衰竭或心源性休克的发生率。结果发现：两组终点事件发生率上没有显著差异；严重出血发生率也相似。因此，本研究结果表明：hirudin在安全性和有效性上至少和肝素相当。

　　OASIS研究[10]是在没有ST段提高的UAP或可疑MI患者中使用hirudin或肝素的双盲、对照研究，共909名患者被随机分配到小剂量hirudin、中剂量hirudin和肝素组中。主要终点是死亡、MI和复发性心绞痛发生率。7天时，肝素组发生率是6.5%,小剂量组是4.4%中剂量组是3.0%，肝素对小剂量组p=0.267，肝素对中剂量组p=0.047。就新发生的MI而言，3组发生率分别是4.9%，2.6%,1.9%，肝素对小剂量组p=0.14，肝素对中剂量组p=0.046。血管再通手术率分别是4.0%,3.7%,1.1%，肝素对中剂量组p=0.028。在停止治疗后24小时，小剂量组患者缺血事件发生率增加，中剂量组发生在停药后5天，但直到180天时，hirudin组和肝素之间仍然有统计学差异。这说明：对于防止没有ST段抬高的UAP或AMI缺血事件的发生，hirudin优于肝素，中剂量效果最好。

　　Hirulog是以hirudin为基础合成的肽链，由20个氨基酸构成。它具有hirudin的C末端（它可以和凝血酶的阴离子结合位点相互作用）和N末端（它可以和凝血酶的催化中心相互作用）。它和凝血酶的结合力小于hirudin。在一项随机、双盲试验中[11]，检测了它用于PTCA患者的安全性，4312名UAP或梗塞后心绞痛患者分别使用肝素或hirulog。结果显示：在达到同样的抗凝效果时，hirulog导致的副作用少于肝素，此药更安全。同时，有4098名患者参加了此药治疗效果的研究[12]，终点包括：死亡、MI、急性闭塞和心源性临床状况恶化的发生率。结果表明；两组终点事件发生率没有明显差异；但出血率分别是3.8%和9.8%，p＜0.001。在梗塞后心绞痛亚组患者中，hirulog组疑点事件发生率降低，9.1%比14.2%,p=0.04；出血率是3.0%比11.1%,p＜0.001 ,但6个月时差异消失。本研究结果表明：此药对UAP治疗效果和肝素至少是相当的，但出血副作用少，对梗塞后心绞痛，可以减少即刻缺血并发症，但未能持续到6个月。

在另外一项随机、双盲试验中[13]，412名AMI患者的接受SK溶栓治疗时，被随机分配到肝素组和小剂量hirulog组或大剂量hirulog组。研究终点为梗塞相关动脉在溶拴后90-120分钟血流达到TIMI3级的情况，结果显示：肝素发生率为35%，小剂量组为46%，大剂量组为48%（肝素比小剂量组p=0.023；肝素比大剂量组p-0.03）。在48小时，3组在闭塞率分别是肝素组7%，小剂量组5%，大剂量组1%（p=NS）。在35天时，死亡、心源性休克或再梗塞发生率分别是17.9%,14.0%,12.5%(p=NS)，在严重出血事件发生率上，3组分别为28%，14%和19%（肝素和小剂量组p＜0.01）。因此，本研究结论是：hirulog在改善SK加阿斯匹林溶栓的早期血管通畅率上比肝素更有效，并不增加严重出血的风险。直接凝血酶抑制剂可能对临床后果有益。

　　Argatroban和Inogatran及Efegatran相似，也都是直接凝血酶抑制剂。它们目前正在进行早期临床试验。尚未看到有关它们的大规模临床试验的报告。

　　综上所述，虽然低分子量肝素和直接凝血酶抑制剂已经在一些临床中显示出优于肝素的特性，但这些优势目前尚不足以全部取代肝素的作用。而且，各种低分子量肝素和直接凝血酶抑制之间也存在许多差异，因此，它们还需要广泛的研究和试验来阐明其作用，并由此筛选出适合临床需要的品种。

    参考文献

    Theroux P,Waters D,Qui S,et al.Aspirin versus heparin to prevent myocardial infarction durting the acute phase of unstable angina.Circulation,1993,88(part 1):2045

    Green D,Hirsh J,Heit J,et al.Low molecular weight heparim:A critical analysis of clinical trials.Am Soc Pharmacol Exper Ther,1994,46:89

    Samama MM,Bara L,Gerotziafas GT.Mechanisms for the antithrombotic activity in man of low molecular weight heparin (LMWHs).Haemostasis,1994,24:105

    Fragmin during Instability in Coronary Artery (FRISC )Study Group.Low-molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease.Lancet,1996,347:561

    Coben M,Demaers C,Gurfinkel EP,et al.A comparsion of low-molecular-weight heparin with unfractionted heparin for unstable coronary artery disease.N Engl Med,1997,337:447

    Klein W,Buchwald A,Hillis SE(for the FRIC investigators ).Comparison of low-molecular-weight heparin acutely and with placebo for 6 weeka in the management of unstable coronary artery disease.Circulation,1997,96;61

    Toachi V,Lettino M,Gallo R,et al.Biochemistry and biology of hirudin.Coronary Artery Dis,1996,7:420

    Metz BK,White HD,Granger CB,et al.Randomized comparison of derect thrombin inhibition infarction:results from the GUSTO-Ⅱb Trial.Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes (GUSTO-Ⅱb)Investigators.J Am Coll Cardiaol,1998,31:1493

    Antman EM(for the TIMI 9B Investigators).Hirudin in acute myocardial infarction:Thrombolysis and thrombin Ingibition in Myocardial Infarction(TIMI)9B trial.Circulation,1995,94,911

    Comparison of the effects of two doses of recombinant hirdin compared with heparin in patients with acure myocardial ischemis without ST elcvation:a pilot atudyl.Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes(OASIS)Investigators.Circulation,1997,96:768

    Comparative safety profiles of hirulog and heparin in patients undergoing coronary angioplasty.The Hirulog Angioplasty Study Inestigators.Am Heart J,1995,130(3Pt 2):658

    Treatment with bivalirudin(Hirulog )as compared with heparin during coronary angioplasty for unstable or postinfarction angia.Hirulog Angioplasty Study Investigators.N Eng J Med,1995,333:764

    White HD,Aylward PE,Frey MJ,et al.Randomized,double-blind comparison of hirulog versus heparin in patients receiving streptokinase and aspirin for acute myocardial infarction(HERO),Hirulog Early Reperfusion/Occlusion (HERO)Trial Investigators.Circulationk1997,96:2155