反复发作性肢体软组织血肿

　　1　病例摘要

　　患者，女，22岁。因右腿肿胀疼痛4日于1999年4月15日入院。患者在14岁时四肢皮肤瘙痒，同时出现皮疹，诊断为皮炎。2个月后右手臂发生血肿。以后右臂与右腿反复发生血肿，每年发作2～4次。每次发作前或发作时均有皮疹加剧。用激素治疗有效，未输过血浆或因子Ⅷ浓缩物。近1年来患者不规则地服用地塞米松与环磷酰胺，已自行停药1个月余。入院前4天患者又出现右腿肿胀疼痛并逐渐加剧，不能活动。既往史：14岁以前无出血倾向。家族史：患者的父母为姨表兄妹，但无出血现象。患者的妹妹及家族中其它成员也无出血性疾病。

　　入院体检：轻度贫血貌。四肢皮肤均见有较大面积的丘疹、脱屑与结痂。右大腿明显肿胀并隐约见有大片瘀斑。右大腿下1/4处周径为42 cm(左侧39 cm)，右腓肠肌处周径为33 cm(左侧27 cm)。触痛明显。

　　实验室检查：WBC 3.24×109/L，Hb 101 g/L，PLT 370×109/L。凝血时间3 h。KPTT 98.5 s(对照40 s)，PT 15 s(对照13 s)，TT 13 s(对照12 s)。纤维蛋白原浓度3 g/L。凝血活酶生成不能被正常吸附血浆或血清纠正(均＞60 s，正常对照7.9 s)。交叉复钙也不能纠正患者血浆的凝固缺陷，正常血浆与稀释至1/512的患者血浆温育时，凝固时间仍长达9′20″(正常对照3′18″)。因子Ⅷ活性为2.9%，von Willebrand因子抗原为125.7%。患者抗磷脂抗体(IgG、IgA与IgM)、抗核抗体与类风湿乳胶试验均为阴性，血液中也未找到LE细胞。皮肤活检的病理诊断为亚急性皮炎。

　　2　临床讨论

　　2.1　本例的临床特点

　　①女性，幼年健康，14岁第1次发生软组织血肿；②父母虽为近亲婚配，但无出血性疾病的家族史；③KPTT延长，PT与TT正常，凝血活酶生成不能被纠正，交叉复钙也不能纠正患者的凝血缺陷；④因子Ⅷ活性明显降低，von Willebrand因子抗原正常；⑤出血现象与皮炎有关。

　　2.2　诊断与治疗意见

　　本例有反复发生的软组织血肿，KPTT显著延长而PT与TT正常，因子Ⅷ活性很低，von Willebrand因子抗原正常。这些特点符合血友病A的诊断。血友病A是一种性联隐性遗传性疾病，其遗传基因位于X染色体上，因此一般仅男性发病。只有在血友病A男患者与女携带者结婚所生的女儿才有可能患血友病。本例患者的父母虽为近亲婚配，但家族中无出血病人，由遗传引起的血友病的可能性很小。为了进一步排除这种可能性，应对患者的父亲的凝血功能进行检查。由于硫酸钡不吸附血浆中的因子Ⅷ，而血清中的因子Ⅷ已被消耗。在通常的情况下，血友病A患者的凝血活酶生成障碍可被正常吸附血浆纠正。但本例患者的凝血活酶生成不能被正常吸附血浆纠正。在交叉复钙试验中，患者的血浆稀释至1/512时还能使正常血浆的凝固时间延长3倍。这表明患者的血浆中存在着因子Ⅷ的抑制物(抗因子Ⅷ抗体)。测定血浆因子Ⅷ抗原浓度和抗因子Ⅷ抗体滴度可证实这一点。因子Ⅷ的抑制物(抗因子Ⅷ抗体)可分为两类。一是先天性血友病A患者在接受过因子Ⅷ制剂后产生的同种免疫抗体。二是非先天性血友病A患者产生的抗因子Ⅷ自身抗体，后者如导致出血即称为获得性血友病A。本例患者过去未曾输过血或因子Ⅷ浓缩物，因此不会有同种免疫抗体，而极可能是获得性血友病A。获得性血友病A的治疗也像先天性血友病A一样，需要补充因子Ⅷ。本例患者此次出血严重，应输注足量的因子Ⅷ。但由于患者体内存在抗因子Ⅷ抗体，输入的因子Ⅷ易被抗体破坏而难以达到止血效果。在这种情况下可考虑静脉给予大剂量免疫球蛋白或采用血浆置换治疗。此外，应给予较大剂量激素以减少出血和免疫反应。

　　2.3　第二次临床讨论

　　上次讨论后补做的实验室检查的结果：①患者父亲的KPTT和因子Ⅷ活性均正常；②患者血浆抗因子Ⅷ抗体滴度为16 Bethesda单位：③患者血浆因子Ⅷ抗原含量(ELISA法)＜1%，而其父为114%。检验结果证明，患者父亲凝血功能正常，没有先天性血友病A。患者血浆中因子Ⅷ浓度极低而抗因子Ⅷ抗体很高(＞10 Bethesda单位为高滴度)。因此，获得性血友病A的诊断已可确定。抗因子Ⅷ自身抗体可发生于各种情况。据Green等统计，46.1%的人无任何原因可寻，多为＞70岁的老年人；18%的患者有自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎与系统性红斑狼疮等)；7.3%与妊娠和分娩有关；6.7%与恶性肿瘤有关；5.6%与药物有关；4.5%与各种皮肤病有关；还有11.8%可能与其它一些疾病有关。本例患者发生皮炎后2个月出现血肿，以后在每次出血之前或同时均有皮炎的加剧，皮肤病理检查也证实亚急性皮炎的诊断。以上现象表明，本例患者的获得性血友病A与亚急性皮炎有关，可能两者都是由机体的同一免疫异常反应引起。获得性血友病A常表现为肌肉等软组织血肿，但一般不出现关节出血，此点与先天性血友病A患者易发生关节血肿的临床表现不同。获得性血友病A较先天性血友病A少见。国内曾有个案报告，最近季林祥等报告了8例，国外也已发现了数百例，说明本病并非罕见，应引起临床医生的注意。

　　3　转归与讨论

　　患者在用激素治疗并输注1 600 ml血浆和3 200单位因子Ⅷ后出血停止，血肿逐渐消退。国外近年来主张用大剂量免疫球蛋白治疗获得性血友病A。其作用机理可能是混合的免疫球蛋白中包含有较多的抗抗因子Ⅷ抗体的独特型抗体(anti-idiotypic antibody)。近年来大量的研究已证实，正常人血浆中同时存在着少量的抗因子Ⅷ抗体和抗抗因子Ⅷ抗体的独特型抗体，后者抑制了前者的作用，机体处于正常的动态平衡中。可能是由于患者的免疫调控网络失常，独特型抗体减少而使抗因子Ⅷ抗体增加，并最终导致获得性血友病。对独特型抗体的深入研究将使我们进一步了解自身免疫性疾病的本质并有助于研制新一代的治疗药物。国外有人报道用猪因子Ⅷ以避开与抗人因子Ⅷ抗体的结合反应，也有人将患者血浆中的抗体在体外经葡萄球菌蛋白A柱吸附掉后再回输体内。但这两种方法的反应较大，在国内也未开展。