红细胞生成素治疗多发性骨髓瘤贫血的疗效观察

　　摘要　目的：评价重组人红细胞生成素（Epo）治疗多发性 骨髓瘤（MM）贫血的效果。方法：采用配对研究方法观察Epo治疗MM贫血患者9例的治疗效果，使用剂 量Epo为25～150 u/kg，每周3次皮下注射或静脉推注，连续治疗8周。结果：Epo治疗组血红蛋白上升明显高于对照组（P＜0.01)。结论：Epo治疗MM贫血有效。

Recombinant human erythropoietin treatment in the anaemia associ atedwith multiple myeloma: case-control study

LIANG Xiao-hua　LIN Guowei

　　（Shanghai Cooperative Study Group on Multiple Myeloma）

　　Abstract　Objective:To evaluate the efficacy of recomb inant human erythropoietin(rHuEpo) in the anaemia of multiple myeloma.Methods: Case-control study. Patients of Epo group receiv ed 25 U/Kg-150U/Kg of rHuEpo subcutaneously or introvenously, three times per w eek for 8 weeks.Results:The increment of hemoglobin level in the Epo Group was greater than in the control group (t=7.46, P＜0.01).Conclusion:rHuEpo is effective for the anaemia of multiple myeloma.

　　Key words　Recombinant human erythropoietin　Anemia multip le myeloma

　　重组人红细胞生成素治疗肾性贫血和恶性肿瘤性贫血有较好疗效，对多发性骨髓瘤（MM ）贫血也有显著疗效。Barlogie等〔1〕应用红细胞生成素（Epo）治疗MM贫血患者41 例，有效率达78%。为进一步证实Epo治疗MM贫血的有效性，我们采用病例配对研究的方法观 察了Epo治疗9例MM贫血的疗效，现将结果报告如下。

　　1　资料与方法

　　1.1　一般资料

　　收集协作组成员医院收治的MM患者的临床资料。不论是初治或复治，血红蛋白＜90 g/L，即 列入研究对象，病情严重而不能完成疗程或伴自身免疫性溶血性贫血者给予剔除，合计9例( Epo治疗组)，男7例，女2例，中位年龄61（47～64）岁。其中IgG型4例，IgA型3例，IgD型1 例，轻链（λ）型1例；ⅢA期4例，ⅢB期5例。9例患者均停用雄激素治疗2周、停用化 疗1个月以上。观察期间（8周）尽可能避免输注红细胞。

　　选择同期或既往住院病史资料完整、同性别、同年 龄、同一亚型、同一病期、贫血程度及化疗方案相似而未用Epo治疗的MM患者9例为对照组， 与上述Epo治疗的9例患者1∶1配对观察。

　　1.2　化疗方案

　　初治者选用MP方案，已用过MP方案而耐药者则用改良M2或VAD方案。

　　1.3　Epo给药方法

　　采用rHuEpo（利血宝，美国安进公司提供）25 ～150 u/kg，中位数剂量75 u/kg，每周3次， 皮下注射或静脉推注，连续治疗8周。

　　1.4　贫血及MM疗效标准

　　观察8周后，血红蛋白上升超过20 g/L为有效。单克隆免疫球蛋白减少50%以上为有效。

　　1.5　统计学处理

　　两组血红蛋白上升的差别比较用t检验，两组治疗有效率的差别比较用u检验。

　　2　结果

　　2.1　观察周期前后血红蛋白值的变化

　　Epo治疗组有8例（88.9%）血红蛋白上升＞20 g/L，范围为21 g/L～45 g/L，中位数为31 g/L；1例于治疗6周后死于上消化道出血，在统计疗效时剔除。对照组仅1例血红蛋白上升2 6 g/L，该例化疗前肾功能损害（尿素氮为18.0 mmol/L, 肌酐为350 μmol/L)，化疗后 肾功能恢复正常。Epo治疗组与对照组比较，Epo组血红蛋白上升明显，两组差别有统计学意 义（t=7.46，P＜0.01），两组贫血有效率差异有统计学意义（u=4 11.9，P＜0.01)。

　　2.2　输血量的变化

　　Epo治疗组除1例死于消化道出血外，其余8例只有1例在观察期间输血1 200 ml，3例因重度 贫血在治疗前每周输血400～1 200 ml，Epo治疗后血红蛋白上升，不再依赖输血；而对照组 有3例依赖输血，分别输血3次（1 200 ml）、11次（5 800 ml）和3次（1 000 ml）。

　　2.3　肾功能情况

　　除对照组1例（IgA，κ轻链）肾功能恢复正常、Epo治疗组1例肾功能损害加重外，其余患者 化疗前后肾功能无明显变化。

　　2.4　MM治疗效果

　　两组各有5例进行化疗，另4例因一般情况较差而在观察期间未用化疗。Epo治疗组有1例（Ig A，ⅢB期）于治疗6周时死于上消化道出血，化疗有效率为75%(3/4)；对照组化疗有效率 为80%(4/5)，两组化疗效果比较无统计学意义（u=0.18，P＞0.05）。

　　3　讨论

　　贫血是多发性骨髓瘤的主要表现之一。MM贫血的发生机制包括以下几个方面：① 骨髓瘤细胞侵犯红骨髓，造成正常造血组织减少。据研究，肾功能正常伴轻中度贫血的MM患 者循环血BFU-E平均为0.7×105/L，低于正常对照组（3.57×105/L）。MM患 者BFU-E减少反映了骨髓衰竭的程度，但BFU-E仍对Epo有正常反应。患者血清Epo浓度与血 红蛋白浓度呈负对数相关，药理剂量的Epo可以纠正贫血〔3〕。②并发肾功能衰竭， Epo产生相对减少，导致红细胞生成减少。③某些细胞因子如IL-2β、TNF-β和IL-6等干 扰了红系祖细胞对Epo的反应〔1〕。

　　贫血症状不仅严重影响患者的生活质量，而且降低了患者对化疗的耐受能力。纠正贫血是MM 支持治疗的重要方面。Ludwig等〔4〕以Epo 150 u/kg(每周3次)，治疗MM贫血20例， 12周内血红蛋白增加20 g/L以上者有15例（75%）。Barlogie等〔1〕和Ruedin等 〔5〕也报告了类似的结果。本研究采用病例配对对照方法同样证实了Epo治疗MM贫血的作 用。Epo治疗组血红蛋白升高明显，生活质量提高，且对肾功能及骨髓瘤疾病本身的治疗效 果无影响。文献报告Epo治疗MM贫血的剂量为150 u/kg，每周3次，或每日5 000 u，认为此 剂量有效而安全〔1，4～6〕。本组所用剂量为25～150 u/kg不等，中位数剂量为75 u/ kg，也取得了良好效果。我们认为，治疗MM贫血的Epo剂量可以从小剂量开始递增，成人从1 500～2 000 u（1瓶的规格）开始，既方便实用，降低了治疗费用，又可减少大剂量Epo带来 的副作用。对照组1例化疗后肾功能恢复正常，血红蛋白也随之得到明显改善，说明尽可能 控制骨髓瘤的进展，恢复受损的肾功能，仍是治疗MM贫血的首要措施。

　　影响Epo疗效的因素可能有：①既往超过12个月的细胞毒药物治疗。②治疗前血清Epo浓度＞ 100 u/L。本组测定了3例血清Epo浓度，治疗前均超过100 u/L（正常对照为5～28 u/L），但 Epo治疗反应均良好，血红蛋白上升至91～105 g/L，治疗有效后血清Epo浓度反而较治疗前下 降。因此，积累更多病例予以观察，对了解哪些因素影响Epo治疗MM贫血的疗效十分重要。

(编辑 王铨)

　　参考文献

　　1，Barlogie B, Beck T. Recombinant human erythropoietin and t he anemia of multiple myeloma. Stem Cell, 1993,11:88～94

　　2，张之南主编.血液病诊断及疗效标准.天津：天津科学技术出版社，1991.303～309

　　3，Majumdar G, Westwood N B, Bell-Witter C, et al. Serum erythropoietin and cir culating bFU-E in patients with multiple myeloma and anemia but without renal f ailure. Leuk Lymph, 1993,9:173～176

　　4，Ludwig H, Pecherstorfer M, Leitgeb C, et al. Recombinant human erythropoietin for the treatment of chronic anemia in multiple myeloma and squamous cell carci noma.Stem Cell,1993,11：348～355

　　5，Ruedin P, Pechere-Bertschi A, Chapnis B, et al. Safety and efficacy of recom binant human erythropoietin treatment of anaemia associated with multiple myelom a in haemodialysed patients. Nephrol Dial Transplant, 1993,8:315～318

　　6，Cazzola M, Messinger D, Battistel V, et al. Recombinant human erythropoietin in the anaemia associated with multiple myeloma or non-Hodgkin′s lymphoma: dose finding and identification of predictors of response. Blood, 1995,86:4446～4453