经皮冠状动脉介入治疗术中和术后抗血栓形成药物治疗

试验1 IVUS引导冠状动脉支架置入术后ticlopidine+ASA与单用ASA的的对比研究

　　目的：对比IVUS引导冠状动脉支架置入术后ticlopidine+ASA（阿司匹林）与单用ASA的疗效和安全性。

　　研究方法：多中心、随机临床试验

　　入选标准：≥1个、直径＞2.5mm的冠状动脉病变成功进行IVUS引导支架置入术的患者。

　　随访：30天

　　终点：死亡、MI、血管造影证实支架血栓形成、（TIMI血流0级）、再次PTCA。

　　结果：

1个月事件发生率

	支架血栓形成	MI	死亡	再次PTCA	任何事件	副作用
ticlopidine+ASA组	0.8	0.8	0	0.8	0.8	2.4
ticlopidine+ASA组	2.9	3.9	2.9	1.9	3.9	0
P值	NS	NS	NS	NS	NS	NS

　　ticlopidine+ASA组副作用包括：白细胞减少1例，皮疹2例。

　　结论：此项小规模、血栓形成发生率低的临床试验显示，ticlopidine+ASA组与单用ASA组在支架血栓形成和第1个月并发症方面无显著性差异。

　　Circulation 1996， 93：215-222

试验2 ISAR试验：冠状动脉支架置入术后抗血小板与抗凝治疗的对比研究

　　目的：对比冠状动脉支架置入术后2种抗血栓形成疗法的早期结果：抗血小板疗法与口服充分抗凝疗法（OAC）。

　　研究方法：单中心、随机临床试验

　　入选标准：自身和大隐静脉桥血管成功进行支架置入术的患者。新发和再狭窄病变、稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛和急性MI。

　　随访：30天

　　终点：主要心脏事件：心源性死亡、MI、干预措施（CABG/PTCA）的联合发生率。主要非心脏事件：死亡、卒中、出血事件、血管事件。

　　结果：

30天事件发生率

	心源性终点	死亡	MI	再次干预治疗
抗血小板治疗组	1.6	0.4	0.8	1.2
OAC组	6.2	0.8	4.2	5.4
P值	0.01	0.02	0.01
RR值	0.25（0.06-0.77）	0.5（0.01-9.66	0.18（0.02-0.83）	0.22（0.04-0.77）

30天事件发生率

	心源性终点	CVA	出血事件	穿刺点事件
抗血小板治疗组	1.2	0.4	0	0.8
OAC组	12.3	0	6.5	6.2
P值	＜0.001	＜0.001	＜0.001
RR值	0.09（0.02-0.31）	0.0（0.00-0.19）	0.13（0.01-0.53）

　　结论：与口服充分抗凝治疗相比，冠状动脉支架置入术后抗血小板治疗可减少心脏、出血和血管并发症的发生率。

　　N Engl J Med 1996， 334：1084-1089

　　试验3 FANTASTIC试验：支架置入术后ticlopidine+ASA与口服抗凝治疗的对比研究

　　目的：在施行Wiktor冠状动脉支架置入术的患者中，对比抗血小板治疗与口服充分抗凝（OAC）治疗的疗效和安全性。

　　研究方法：多中心、随机临床试验

　　入选标准：择期或非择期施行自身和大隐静脉桥血管支架置入术的患者。新发或再狭窄病变。

　　随访：6个月。

　　终点：主要终点：6周出血或穿刺点并发症。其他终点：急性支架内阻塞（支架置入术后＜24小时），6个月MACE。

　　结果：

随访事件发生率

	主要终点	急性阻塞	亚急性阻塞	6个月MACE
抗血小板治疗组	13.5	2.4	0.4	12.9
OAC组	21.0	0.4	3.5	15.5
P值	0.03	0.06	0.01	0.40
RR值	0.59（0.36-0.98）	0.17（0.01-1.45）	0.12（0.01-0.91）

　　结论：与口服充分抗凝治疗相比，抗血小板治疗（ticlopidine+ASA）可显著减少出血和亚急性支架内阻塞发生率。

　　Circulation 1998， 98：1597-1603

　　试验4 MATTIS试验：高危患者支架置入术后抗凝与抗血小板治疗的对比研究

　　目的：在施行冠状动脉支架置入术的高危患者中，对比抗血小板治疗（阿司匹林＋ticlopidine）与口服抗凝治疗（OAC＋阿司匹林）的疗效和安全性。

　　研究方法：多中心、随机临床试验入选标准：PTCA后急性闭塞而施行紧急支架置入术的患者，或支架置入效果不佳的患者，或施行多个支架置入术的患者（＞2个支架或支架长度＞45mm）。

　　随访：1个月。

　　终点：主要终点：心血管死亡、MI（新Q波，CKMB＞2倍）的联合发生率，30天TLR。次要终点：严重出血并发症（颅内或腹膜后出血，穿刺点并发症进行外科手术治疗，血红蛋白下降＞4g/dl，输血＞1个单位）。

　　结果：

1个月事件发生率

	联合发生率	死亡	MI	TLR	严重出血
ticlopidine＋ASA组	5.6	1.7	3.4	3.4	1.7
OAC＋ASA组	11.0	1.2	6.9	8.1	6.9
P值	0.07	NS	NS	NS	0.02
RR值	（95％CI）	1.9（0.9-4.0）	4.1（1.2-14.3）

　　结论：高危患者支架置入术后，ticlopidine＋阿司匹林治疗30天疗效优于阿司匹林＋口服抗凝治疗。

　　Circulation 1998， 98：2126-2131

　　试验5 STARS试验：冠状动脉支架置入术后ticlopidine、华法林和阿司匹林的对比研究

　　目的：对比冠状动脉支架置入术后3种抗血栓形成疗法的安全性和疗效：单用阿司匹林、阿司匹林＋华法林、阿司匹林＋ticlopidine。

　　研究方法：多中心、随机临床试验

　　入选标准：自身冠状动脉成功置入PS支架的患者（＜3个支架，残余狭窄＜10％）。

　　随访：4周。

　　终点：30天内亚急性支架血栓形成（定义为死亡、心肌梗死、靶病变再次血运重建和冠脉造影示血栓形成）。出血并发症（任何需输血的出血）。穿刺点并发症。

　　结果：

30天事件发生率

	亚急性血栓形成	死亡	MI	TLR	出血	穿刺点并发症
单用阿司匹林组	2.6	0.2	2.7	3.4	1.8	0.4
阿司匹林＋华法林组	2.7	0	2	2.5	6.2	2.0
RR值*	0.15		0.20	0.16	3.06	5.66
95％CI	0.05-0.43		0.07-0.62	0.06-0.46	1.57-5.97	1.49-21.2

　　﹡阿司匹林＋ticlopidine组与单用阿司匹林组对比

　　结论：阿司匹林＋ticlopidine疗法与单用阿司匹林或阿司匹林＋华法林对比，亚急性支架。血栓形成发生率低，但单用阿司匹林疗法对比，出血并发症增加（主要为穿刺点出血）。

　　N Engl J Med 1999， 339：1665-1671

　　试验6 冠状动脉支架置入术后氯吡格雷＋阿司匹林与ticlopidine＋阿司匹林的对比研究

　　目的：在成功施行冠状动脉支架置入术的患者中，对比氯吡格雷＋阿司匹林与ticlopidine＋阿司匹林的疗效和安全性。

　　研究方法：单中心、前瞻性连续患者研究

　　入选标准：成功施行冠状动脉支架置入术的患者1689例。未使用阿昔单抗。1996年9月～1998年2月，1406例患者接受ticlopidine治疗。1998年3月～1998年6月，283例患者接受氯吡格雷治疗。

　　随访：1个月

　　终点：主要心脏不良事件和药物副作用。

　　结果：

1个月主要心脏事件发生率

	支架血栓形成	死亡	MI	CABG
ticlopidine+ASA组	1.5	0.9	1.8	0.4
氯吡格雷＋ASA组	1.4	1	0.7	0.7
P值	1	0.73	0.29	0.33

随访1个月药物副作用发生率

	白细胞减少	腹泻	皮疹	任何副作用
ticlopidine+ASA组	0.3	4.4	6	10.6
氯吡格雷＋ASA组	0	3.2	2	5.3
P值	1	0.5	0.008	0.006

　　结论：冠状动脉支架置入术后氯吡格雷与ticlopidine一样有效。氯吡格雷副作用很少。

　　Circulation 1999， 99：2364-2366

　　试验7 冠状动脉支架置入术后氯吡格雷＋阿司匹林与ticlopidine＋阿司匹林的对比研究

　　目的：在冠状动脉支架置入术中和术后的患者中，评价ticlopidine＋阿司匹林或氯吡格雷＋阿司匹林的术中或术后30天疗效。

　　研究方法：单中心前瞻性临床试验

　　入选标准：1998年3月～7月，接受ticlopidine＋阿司匹林或氯吡格雷＋阿司匹林治疗的行择期或急诊冠状动脉支架置入术的875例患者。在支架置入前或置入后即刻开始药物治疗。

　　随访：1个月

　　终点：急性支架血栓形成（AST），亚急性支架血栓形成（SST），MACE（1个月死亡、MI、急诊TVR）。出血并发症。

　　结果：

1个月事件发生率

	死亡	AST	SST	MI	急诊TVR	MACE
氯吡格雷＋ASA组	0.9	0.6	0.2	1.0	0.6	2.1
ticlopidine＋ASA组	0.6	0	0.3	0.6	0.3	1.4
P值	0.54	0.39	0.99	NS	NS	0.57

1个月事件发生率

	出血	出血性CVA	输血	穿刺点修补术
氯吡格雷＋ASA组	5.4	0	3.7	0.8
ticlopidine＋ASA组	4.4	0.3	3.0	0.8
P值	0.35	0.86	0.74	0.94

　　结论：本研究显示，氯吡格雷＋阿司匹林预防冠状动脉支架置入术后血栓形成并发症和主要心脏不良事件与ticlopidine＋阿司匹林一样有效。

　　J Am Coll Cardiol 1999， 34：1884-1890

试验8 冠状动脉支架置入术后氯吡格雷＋阿司匹林与ticlopidine＋阿司匹林的对比研究

　　目的：在成功施行冠状动脉支架置入术的患者中，比较氯吡格雷＋阿司匹林与ticlopidine＋阿司匹林的疗效和安全性。

　　研究方法：单中心、前瞻性连续患者研究

　　入选标准：成功施行冠状动脉支架置入术的患者1327例。1996年5月～1997年10月的患者入选ticlopidine组，1998年3月～8月的患者入选氯吡格雷组。

　　随访：1个月。

　　终点：1个月内死亡、非致命性MI、支架血栓形成和再次PCI。

　　结果：

30天事件发生率

	死亡	非致命性MI	支架血栓形成	再次PCI或CABG	任何事件
氯吡格雷＋ASA组	0.4	0	0.2	0.4	0.8
ticlopidine＋ASA组	1.1	0.5	0.7	0.5	1.6
P值	0.22	0.3	0.27	0.99	0.31

　　结论：在成功施行冠状动脉支架置入术的患者中，氯吡格雷在防止支架血栓形成和其他主要心脏事件方面看起来至少与ticlopidine疗效一致。

　　J Am Coll Cardiol 1999， 34：1891-1894

试验9 冠状动脉支架置入术后氯吡格雷＋阿司匹林与ticlopidine＋阿司匹林的随机对比研究

　　目的：比较ticlopidine＋阿司匹林与氯吡格雷＋阿司匹林防止支架血栓阻塞（TSO）的疗效和安全性。

　　研究方法：多中心、随机、非盲法临床试验

　　入选标准：700例成功施行冠状动脉支架置入术的患者。

　　随访：1个月。

　　终点：主要心源性终点：心源性死亡、急诊血运重建、非致命性MI、冠状动脉造影显示支架血栓阻塞（TSO）的联合发生率。主要非心源性终点：非心源性死亡、出血事件、血管并发症、药物不耐受、白细胞减少/血小板减少。

　　结果：

随访1个月心脏事件发生率

	心脏事件	死亡	MI	急诊TVR	冠状动脉造影TSO
氯吡格雷＋ASA组	1.7	0.3	1.2	0.6	0.6
ticlopidine＋ASA组	3.1	0.3	2	1.7	2.0
P值	0.24	0.98	0.39	0.17	0.1

随访1个月非心脏事件发生率

	非心脏事件	出血	白细胞/血小板减少	药物不耐受
氯吡格雷＋ASA组	9.6	0.9	0.9	5.8
ticlopidine＋ASA组	4.5	0.6	0	2.0
P值	0.01	0.65	0.07	0.01

　　结论：冠状动脉支架置入术后，氯吡格雷＋阿司匹林与ticlopidine＋阿司匹林疗效相当。氯吡格雷＋阿司匹林可显著减少非心源性事件。

　　Circulation 20

试验10 CLASSICS试验：冠状动脉支架成功置入术后氯吡格雷与ticlopidine的对比研究

　　目的：对比冠状动脉支架成功置入术后氯吡格雷（有或无负荷剂量）＋阿司匹林与ticlopidine＋阿司匹林的疗效和安全性。

　　研究方法：多中心、双盲、随机临床试验

　　入选标准：自身冠状动脉单支血管成功施行支架置入术的患者（≤2个支架，直径＞2.8mm，残余狭窄＜10％，TIMI血流3级，无夹层）。无急性MI，不使用血小板糖蛋白IIb/IIIa阻滞剂。

　　随访：4周。

　　终点：主要（安全性）终点：严重周围或出血并发症、白细胞减少、血小板减少、药物早期终止/非心脏事件（皮肤疾病、胃肠道疾病、变态反应）的联合发生率。次要（疗效）终点：死亡、MI（Q波、CKMB＞3倍）、急诊TLR。

　　结果：

28天事件发生率

	联合发生率	严重出血	白细胞减少	血小板减少	药物早期终止
氯吡格雷300/75mg组	2.9	1.5	0	0.6	2.0
氯吡格雷75mg组	6.3	1.2	0	0.6	5.1
ticlopidine250mgBID组	9.1	1.2	0.3	0	8.2
P值	*	NS	NS	NS	NS

　　﹡氯吡格雷75mg组与氯吡格雷300/75mg组对比，为0.04；ticlopidine250mgBID组与氯吡格雷300/75mg组对比，为0.001

28天事件

	联合发生率	MI（例数）	MI＋TLR（例数）	TLR（例数）
氯吡格雷300/75mg组	1.2	3	0	0
氯吡格雷75mg组	1.5	1	3	1
ticlopidine250mgBID组	0.9	1	1	1
P值	NS

　　结论：氯吡格雷＋阿司匹林的安全性和耐受性优于ticlopidine＋阿司匹林。冠状动脉支架置入成功后，氯吡格雷组心脏事件发生率与ticlopidine组是可比的。

　　Circulation 2000， 102：624-629

试验11 TOPPS试验：冠状动脉支架成功置入术后氯吡格雷与ticlopidine的随机对比研究

　　目的：对比冠状动脉支架成功置入术后氯吡格雷＋阿司匹林与ticlopidine＋阿司匹林的疗效和安全性。

　　研究方法：多中心、随机、非盲法临床试验

　　入选标准：自身冠状动脉和静脉桥血管成功施行支架置入术的患者。

　　随访：1个月。

　　终点：主要终点：氯吡格雷＋阿司匹林/ticlopidine＋阿司匹林不能应用14天。次要终点：死亡、Q波性MI、TVR、支架栓塞（冠状动脉造影示完全阻塞）、血小板减少和严重出血。

　　结果：

14天药物副作用发生率

	停药	胃肠道反应	白细胞减少	其他	出血	血小板减少
ticlopidine组	3.64	0.4	0.38	1.5	0.38	0.57
氯吡格雷组	1.62	0.0	0	1.0	0.40	1.01
P值	0.04	0.16	0.16	0.46	0.96	0.43

1个月随访心脏事件发生率

	MACE	心源性死亡	急性阻塞（＜24h）	亚急性阻塞（1～30d）	TVR
ticlopidine组	4.60	1.53	0.57	1.34	2.3
氯吡格雷组	3.85	0.61	0.61	1.42	2.43
P值	0.55	0.15	0.95	0.92	0.89

　　结论：用药2周，氯吡格雷的耐受性优于ticlopidine。氯吡格雷在减少亚急性血栓形成和MACE方面与ticlopidine疗效一致。

　　Circulation 2001， 104：539-543

　　试验12 HELVETICA试验：水蛭素与肝素预防再狭窄的对比研究

　　目的：与肝素对比，研究不稳定性心绞痛PTCA术后水蛭素抗凝治疗能否减少临床和血管造影再狭窄。

　　研究方法：多中心、双盲、随机临床试验

　　入选标准：计划行PTCA的、1个或以上自身冠状动脉狭窄的不稳定性心绞痛患者（Braunwald，I、II、III）。

　　终点：主要终点：30周无事件存活（死亡、MI（Q波、CK＞2倍）、紧急治疗、再次血运重建（CABG/PCI））。次要终点：96小时和30周的任何临床事件，6个月血管造影MLD丢失。

　　结果：

前96小时事件发生率

	任何事件	MI	CABG	紧急治疗	出血
肝素组	11.0	4.2	2.4	4.7	6.2
水蛭素iv组	7.9	3.4	1.6	3.1	5.5
水蛭素iv＋sc组	5.6	2.4	0.8	2.1	7.7
P值	NS	NS	NS	NS

前30周事件发生率

	无事件存活	死亡	MI	CABG	再次PTCA
肝素组	67.3	1	5.2	5.5	23.8
水蛭素iv组	63.5	0.3	5.0	5.5	28.6
水蛭素iv＋sc组	68	2.9	2.4	6.6	24.6
P值	NS	NS	NS	NS

血管造影随访（mm)

	6个月MLD	丢失
肝素组	1.54	0.26
水蛭素iv组	1.47	0.32
水蛭素iv＋sc组	1.6	0.26
P值	NS	NS

　　结论：水蛭素早期心脏事件比肝素少。但不稳定性心绞痛PTCA后用水蛭素治疗不能改善远期疗效。

N Engl J Med 1995， 333：757-763

　　试验13 HAS试验：不稳定或梗死后心绞痛PTCA术中bivalirudin与肝素的对比研究

　　目的：与肝素对比，确定bivalirudin抗凝治疗能否减少PTCA术中和术后并发症。

　　研究方法：多中心、双盲、随机临床试验

　　入选标准：不稳定心绞痛（静息、逐渐增强、初发）或梗死后心绞痛（MI后＜2周）计划行紧急PTCA的患者。

　　随访：至出院

　　终点：主要终点：死亡、MI（Q波，CK＞2倍）、急性阻塞、紧急CABG、再次PTCA、IABP的联合发生率。其他终点：严重出血（颅内、腹膜后、血红蛋白下降＞3g/dl、输血）。

　　结果：

院内事件发生率

	死亡	MI	CABG	联合发生率	严重出血
bivalirudin组	0.4	3.2	1.7	11.4	3.8
肝素组	0.2	3.9	1.7	12.2	9.8
P值	NS	NS	NS	NS	＜0.001
OR值	2.2(0.7-7.2)	0.8(0.6-1.1)	1.0(0.6-1.6)	0.9(0.8-1.1)	0.4(0.3-0.5)

梗死后心绞痛患者事件发生率

	死亡	MI	CABG	联合发生率	严重出血
bivalirudin组	0	2.0	0.9	9.1	3.0
肝素组	0.9	5.1	1.4	14.2	11.1
P值	0.04	0.04	＜0.001	NS	＜0.001
OR值	0.1(0.0-2.8)	0.4(0.2-0.9)	0.6(0.2-2.4)	0.6(0.4-0.9)	0.3(0.1-0.5)

　　结论：在施行PTCA的不稳定性心绞痛患者中，bivalirudin预防缺血并发症的疗效与肝素一致，且引起严重出血的危险性较低。Bivalirudin可减低梗死后心绞痛患者缺血并发症危险。

　　N Engl J Med 1995， 333：764-769

试验14 HAPI试验：PCI成功后三种肝素疗法的对比研究

　　目的：确定经皮冠状动脉介入治疗（PCI）成功后3种不同肝素疗法引起出血、血管和缺血并发症的发生率。

　　研究方法：多中心、随机临床试验

　　入选标准：PCI成功的患者（术后＜35％DS、TIMI血流3级）。

　　终点：主要终点：院内出血和血管事件的联合发生率。其他终点：MACE(死亡、MI、卒中、再次PTCA、CABG)。

　　结果：

院内事件发生率

	联合发生率	严重出血	轻度出血	严重血管并发症	轻度血管并发症	MACE
肝素晚期拔除鞘管组	21	0.5	8	2	14	1.3
肝素早期拔除鞘管组	14	1.6	1.6	0.8	11	2.5
未用肝素组	8	0.7	2	0	6	2.2
P值(ANOVA)	＜0.01	NS	＜0.01	NS	0.07	NS

　　注；轻度出血＝血红蛋白下降＞3g/dl，不需输血；

　　严重出血＝任何需输血的出血或颅内出血；

　　轻度血管并发症＝腹股沟区血肿＞6cm，不需外科手术；

　　严重血管并发症＝需外科手术修补、动静脉瘘、假性动脉瘤、腹膜后出血。

　　结论：PCI成功后肝素治疗轻度出血并发症和穿刺点并发症较多。术后用和不用肝素输注治疗的患者院内缺血并发症发生率无差异。PCI成功后不主张常规肝素化治疗。

　　J Am Coll Cardiol 1999， 34：461-467

试验15 BAAS试验：PTCA前开始抗凝治疗的近期、远期疗效

　　目的：与单用阿司匹林对比，确定PTCA前开始香豆素＋阿司匹林治疗能否减少急性并发症和临床再狭窄。

　　研究方法：单中心、随机临床试验

　　入选标准：计划行1支或以上自身冠状动脉PTCA的稳定和不稳定性心绞痛患者。无急性MI。

　　随访：临床随访1年。

　　终点：主要终点：1年死亡、MI、卒中、TLR的联合发生率。

　　结果：

1年事件发生率

	死亡	卒中	MI	TLR	联合发生率
香豆素组	1.1	0.6	2.6	12.6	14.3
安慰剂组	1.1	0.6	4.0	18.4	20.3
RR值(95%CI)	0.66(0.34-1.29)	0.69(0.52-0.92)	0.71(0.54-0.93

0~30天事件发生率

	死亡	MI	CABG	再次PTCA	联合发生率
香豆素组	0.4	2.6	0.6	2.5	3.4
安慰剂组	0.6	4.0	0.6	4.4	6.4
P值	NS	NS	NS	NS
RR(95%CI)	0.53(0.30-0.92)

出血并发症发生率

	院内严重并发症	动脉瘤	轻度出血	院外严重并发症
香豆素组	1.3	1.9	4.0	0
安慰剂组	0.2	0.8	0.4	0.9
P值	NS	NS	NS
RR(95%CI)	10.5(2.47-44.4)

　　结论：本研究显示，PTCA前开始香豆素治疗并持续6个月能有效预防PTCA后急性和晚期并发症。已行支架置入的患者和不稳定心绞痛患者无上述作用。

　　Circulation 2000， 102：386-391

试验16 ATLAST试验：支架置入术后依诺肝素预防血栓形成并发症

　　目的：研究冠状动脉支架置入术后阿司匹林＋ticlopidine治疗基础上加用低分子量肝素－依诺肝素治疗14天能否减少血栓形成并发症。

　　研究方法：多中心、安慰剂对照、随机临床试验

　　入选标准：支架置入术后、支架血栓形成危险性增加的患者（紧急支架置入术、冠状动脉内很可能形成血栓或支架疗效欠佳）。

　　随访：30天。

　　终点：主要终点：30天心源性死亡、MI（Q波、CKMB＞3倍）、紧急血运重建的联合发生率。其他终点：严重出血（输血、颅内、腹膜后、眼内、需外科手术）。

　　结果：

30天事件发生率

	MACE	死亡/MI	MI	紧急血运重建
依诺肝素组	1.8	0.9	0.4	1.1
安慰剂组	2.7	2.2	1.6	1.8
P值	NS	NS	0.04	0.33
OR值(95%CI)	0.66(0.25-1.9)	0.41(0.14-1.2)	0.22(0.04-0.99)

30天事件发生率

	MACE	死亡/MI
依诺肝素组	3.3	25
安慰剂组	1.6	5.1
P值	0.08	＜0.001

　　结论：支架置入术后应用依诺肝素严重事件发生率低。依诺肝素40-60mg BID sc治疗14天未显著减少30天MACE。依诺肝素出血危险性低。J Am Coll Cardiol 2001， 38：1608-1613