血小板膜糖蛋白IIb/IIIa抑制剂在经皮冠状动脉介入治疗中的应用研究

　　随机临床试验：血小板膜糖蛋白IIb/IIIa抑制剂在经皮冠状动脉介入治疗中的应用研究

试验1 EPIC试验：阿昔单抗在高危冠状动脉成形术中的应用研究

　　目的：评价阿昔单抗（abciximab）能否减少施行冠状动脉球囊扩张术或斑块切除术的高危患者的缺血并发症。

　　研究方法：多中心、双盲、安慰剂对照、随机临床试验

　　入选标准：不稳定性心绞痛，急性/渐进性MI（挽救性/直接PTCA），冠状动脉造影示病变形态对施行PTCA或斑块切除术（10％）高度危险者。

　　终点：主要终点：30天死亡、非致命性MI、紧急血运重建、非预期性支架置入术、因难治性缺血而施行主动脉内气囊反搏术的联合发生率。6个月死亡、MI、或任何TVR的联合发生率。

　　结果：

30天事件发生率

 主要终点 死亡 非致命性MI 紧急TVR 严重出血
阿昔单抗团注组 11.4 1.3 6.2 5.9 11
阿昔单抗团注＋滴注组 8.3 1.7 5.2 3.2 14
安慰剂组 12.8 1.7 8.6 8.0 7.0
P值 0.008* 0.96 0.013 ＜0.001 0.001*

　　注：* 阿昔单抗团注＋滴注组与安慰剂组对比。

6个月事件发生率

 联合发生率 死亡 非致命性MI 任何TVR 30天后TVR
阿昔单抗团注组 32.6 2.6 8.0 26.6 18.8
阿昔单抗团注＋滴注组 27.0 3.1 6.9 22.7 14.5
安慰剂组 35.1 3.4 10.5 29.4 17.5
P值 0.001 0.83 0.001 0.004 0.161

　　注：* 阿昔单抗团注＋滴注组与安慰剂组对比。

　　结论：在高危患者中，阿昔单抗能减少PTCA/斑块切除术中、术后的缺血并发症。随访6个月仍然有效。阿昔单抗组出血并发症较常见（肝素剂量未按体重调整）。

　　N Engl J Med， 1994， 330： 956-961

　　Lancet， 1994， 343：881-886

试验2 RESTORE试验：血小板膜糖蛋白IIb/IIIa抑制剂－替罗非班在急性冠脉综合征PCI术中的应用研究

　　目的：评价血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂－替罗非班（tirofiban）在施行高危冠状动脉介入治疗患者中的疗效。

　　研究方法：多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验

　　入选标准：发病＜72小时施行冠状动脉球囊成形术或定向斑块旋切术的急性冠脉综合征（ACS）患者。不准备行支架置入术、旋磨术或斑块旋切吸引术（TEC）。无卒中病史。发病24小时内未行溶栓术。

　　终点：主要终点：30天死亡、MI、（急诊及因再次缺血而行）血运重建、因冠状动脉急性闭塞而行支架置入术的联合发生率。

　　结果：

30天事件发生率

 联合发生率 死亡 MI 再次PTCA 再次PTCA 急性闭塞行支架置入
安慰剂组 12.2 0.7 5.7 5.4 2.2 2.5
tirofiban组 10.3 0.8 4.2 4.2 1.9 1.5
P值 0.16 0.11 0.18 0.09 0.161 

2天事件发生率

 联合发生率 死亡 MI 再次PTCA CABG 急性闭塞行支架置入
安慰剂组 8.7 0.2 4.4 3.2 1.4 2.5
tirofiban组 5.4 0.2 2.7 1.1 0.9 1.5
P值 0.005 0.04 0.001 0.09  

7天事件发生率

 联合发生率 死亡 MI 再次PTCA CABG 急性闭塞行支架置入
安慰剂组 10.4 0.4 5.3 4.4 1.6 2.5
tirofiban组 7.6 0.4 3.6 2.7 1.2 1.5
P值 0.02 0.06 0.03 0.09  

　　结论：在施行PCI的急性冠脉综合征患者中，替罗非班组与安慰剂组30天缺血并发症发生率无差异。替罗非班在治疗头7天有某些保护作用。替罗非班组严重出血发生率与安慰剂组无差异（替罗非班5.3％，安慰剂3.7％，P＝0.1）。

　　Circulation， 1997， 96：1445-1453

试验3 EPILOG试验：阿昔单抗在择期PCI术中的应用研究

　　目的：评价PCI术中应用阿昔单抗能否改善PCI近、远期疗效。评价减少肝素剂量（70IU/kg，目标ACT＞200与100IU/kg，目标ACT＞300）能否减少阿昔单抗所致的出血并发症。

　　研究方法：多中心、双盲、安慰剂对照、随机临床试验

　　入选标准：施行PCI（95％为球囊成形术）的稳定或不稳定性（各占50％）心绞痛患者。

　　终点：30天死亡、非致命性MI、急诊血运重建的联合发生率。

　　结果：

1个月事件发生率

 联合发生率 死亡 非致命性MI 急诊血运重建 严重出血
阿昔单抗＋标准肝素组 5.4 0.4 3.8 2.3 3.5
阿昔单抗＋低剂量肝素组 5.2 0.3 3.7 1.6 2
安慰剂组 11.7 0.8 8.7 5.2 3.1
P值 ＜0.001 NS ＜0.001 ＜0.01 NS

6个月事件发生率

 联合发生率 死亡 非致命性MI 血运重建
阿昔单抗＋标准肝素组 9.5 1.8 5.5 4.2
阿昔单抗＋低剂量肝素组 9.6 1.7 5.1 3.8
安慰剂组 16.1 2.6 10.4 7.2
P值 ＜0.001 NS ＜0.001 ＜0.01

　　结论：血小板IIb/IIIa受体抑制剂阿昔单抗与按体重调整的低剂量肝素合用的情况下，肝素可降低施行PCI患者急性缺血并发症危险，且不增加出血危险。这种危险性的降低可持续1年。

　　N Engl J Med， 1997， 336：1689-1696

　　Circulation 1999， 99：1951-1958

试验4 CAPTURE试验：阿昔单抗在施行PTCA的难治性不稳定心绞痛患者中的应用研究目的

　　评价PTCA前18～24小时至PTCA后1小时持续给予阿昔单抗治疗（0.25mg/kg团注，0.1mg/kg/min滴注）能否改善难治性不稳定心绞痛患者的预后。

　　研究方法：多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验

　　入选标准：在肝素、硝酸酯治疗中伴心电图改变（难治性不稳定）的不稳定心绞痛患者（Braunwald IIIb），且冠状动脉造影示自身冠状动脉罪犯病变适于行PTCA。

　　终点：主要终点：30天死亡、MI（Q波，CKMB＞2倍）、紧急干预措施（再次PTCA、CABG、IABP和急诊支架置入术）的联合发生率。严重出血。

　　结果：

30天事件发生率

 联合终点 死亡 PTCA前MI PTCA中MI 紧急干预措施 严重出血
安慰剂组 15.9 1.3 2.1 5.5 10.9 1.9
阿昔单抗组 11.3 1 0.6 2.6 7.8 3.8
P值 0.012 ＞0.1 0.029 0.009 0.054 0.043

　　结论：在难治性不稳定心绞痛患者中，阿昔单抗治疗能显著减少PTCA术前、术中缺血并发症，尤其是心肌梗死的发生率。

　　Lancet， 1997， 349：1429-1435

验5 IMPACT II试验：血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂依替非巴肽在PCI中的应用研究

　　目的：评价血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂依替非巴肽（eptifibatide）（135μg/kg团注＋0.5μg/min滴注24小时或135μg/kg团注＋0.75μg/min滴注）能否预防经皮冠状动脉介入治疗（PCI）有关的缺血并发症。

　　研究方法：多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验

　　入选标准：施行择期、紧急或急诊PCI的患者。

　　终点：主要终点：30天死亡、MI、紧急血运重建或因冠状动脉急性闭塞而行支架置入术的联合发生率。严重出血并发症。

　　结果：

随访事件发生率

 联合终点 严重出血 死亡 死亡/MI 紧急TVR 冠脉闭塞支架置入
安慰剂组 11.4 4.8 1.1 8.4 5.2 1.4
依替非巴肽135/0.5组 9.2 5.1 0.5 6.9 4.2 0.5
依替非巴肽135/0.75组 9.9 5.2 0.8 7.3 4.9 0.5
P值* 0.063 NS NS 0.13 NS NS
RR值 0.79 0.80    
95％CI 0.61-1.01 0.60-1.07    

　　注：* 依替非巴肽135/0.5组与安慰剂组对比

　　结论：本研究所用的血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂依替非巴肽剂量不能显著降低施行PCI（90％以上为球囊成形术）患者的缺血并发症危险。

　　Lancet， 1997， 349：1422-1428

试验6 EPISTENT试验：血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂在冠状动脉支架置入术和球囊成形术中的应用研究

　　目的：评价冠状动脉支架置入术或球囊成形术中合用阿昔单抗的近、远期临床疗效是否优于单纯支架置入术。

　　研究方法：多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验

　　入选标准：冠脉病变明显适于支架置入术（＞60％狭窄直径）的稳定或不稳定（占35％）心绞痛患者。

　　终点：主要终点：30天死亡、非致命性MI、紧急血运重建的联合发生率。随访1年的联合终点。

　　结果：

1个月事件发生率

 死亡 死亡/MI 死亡/MI/TVR 严重出血
支架＋阿昔单抗组 0.3 3 5.3 1.5
支架＋安慰剂组 0.6 7.8 10.8 2.2
球囊＋阿昔单抗组 0.8 4.7 6.9 1.4
P值 NS * △ NS

　　注：* 支架＋阿昔单抗组与支架＋安慰剂组对比，P＜0.001；球囊＋阿昔单抗组与支架＋安慰剂组对比，P=0.01。△支架＋阿昔单抗组与支架＋安慰剂组对比，P＜0.001；球囊＋阿昔单抗组与支架＋安慰剂组对比，P=0.007。

1年事件发生率

 死亡 死亡/MI 死亡/非致命性MI/TVR
支架＋阿昔单抗组 1 6.8 20.1
支架＋安慰剂组 2.4 13.1 24
球囊＋阿昔单抗组 2.1 8.9 25.3
P值 0.037* △ 0.037*

　　注：*支架＋阿昔单抗组与支架＋安慰剂组对比；△支架＋阿昔单抗组与支架＋安慰剂组对比，P＜0.001；球囊＋阿昔单抗组与支架＋安慰剂组对比，P=0.007。

　　结论：阿昔单抗可减少30天死亡、MI、紧急血运重建的联合终点。这主要是因为减少了MI和紧急血运重建（TVR）。与单纯支架置入术或球囊成形＋阿昔单抗治疗相比，支架置入＋阿昔单抗治疗可提高1年存活率。

　　Lancet， 1998， 352：87-92 Lancet， 1999， 354：2019-2024

试验7 ESPRIT试验：高剂量血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂依替非巴肽在择期PCI中的应用研究

　　目的：评价血小板膜糖蛋白（Gp）IIb/IIIa受体抑制剂依替非巴肽（eptifibatide）在施行择期自身冠状动脉支架置入术患者中的疗效。

　　研究方法：多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验

　　入选标准：自身冠状动脉病变择期行支架置入术的患者。

　　终点：主要终点：48小时死亡、MI、紧急TVR或补救性Gp IIb/IIIa抑制剂治疗的联合发生率。次要终点：30天死亡、MI、紧急TVR的联合发生率。

　　结果：

48小时事件发生率

 联合发生率 死亡/MI MI 紧急TVR 严重出血
安慰剂组 10.5 9.2 9.0 1 1.3
依替非巴肽组 6.6 5.4 5.4 0.6 0.4
P值 0.0015 0.001 0.002 0.30 0.027
RR 0.63（0.47-0.84） 0.60（0.44-0.82 0.67（0.44-0.83） 0.6（0.22-1.62） 

30天事件发生率

 联合发生率 死亡/MI
安慰剂组 10.5 10.2
依替非巴肽组 6.8 6.4
P值 0.0034 0.0034
RR 0.65（0.49-0.87） 0.60（0.44-0.82）

1年事件发生率

 联合发生率 死亡/MI 死亡
安慰剂组 22.1 12.4 2.0
依替非巴肽组 17.5 8.0 1.4
P值 0.007 0.001 0.28
RR 0.76（0.6-0.93） 0.63（0.5-0.8） 0.69（0.35-1.4）

　　结论：在施行支架置入术的低危冠心病患者中，高剂量依替非巴肽可显著减少术后不良事件发生率。严重出血少见，但常出现于依替非巴肽（integrelin）组。在12个月随访中仍然有效。

　　Lancet， 2000， 356：2037-2044 JAMA， 2002， 287：618-621

试验8 EPISTENT试验：血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂在糖尿病亚组中的应用研究

　　目的：评价合并糖尿病的冠心病患者冠状动脉支架置入术或球囊成形术合用阿昔单抗治疗是否优于单纯支架置入术。

　　研究方法：EPISTENT试验的亚组研究。

　　入选标准：EPISTENT试验中的糖尿病患者（用胰岛素、口服降糖药、膳食治疗或联合治疗）。

　　终点：随访6个月死亡、非致命性MI、和TVR的联合发生率。

　　结果：

糖尿病组（499例）6个月事件发生率

 联合发生率 死亡/MI TVR 死亡
支架＋阿昔单抗组 13 6.2 8.1 0.6
支架＋安慰剂组 25.2 12.7 16.6 1.7
球囊＋阿昔单抗组 23.4 7.8 18.4 1.3
P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 NS

非糖尿病组（1900例）6个月事件发生率

 联合发生率 死亡/MI TVR 死亡
支架＋阿昔单抗组 13 5.4 8.8 0.5
支架＋安慰剂组 16.5 11 9 1.1
球囊＋阿昔单抗组 19.9 7.8 14.6 1.9
P值 NS ＜0.05 NS NS

　　结论：与支架置入术＋安慰剂或球囊＋阿昔单抗治疗对比，冠状动脉支架置入术＋阿昔单抗治疗可显著减少合并糖尿病的冠心病患者6个月联合终点（死亡、MI、TVR）发生率。支架置入术＋阿昔单抗治疗可显著减少6个月TVR（支架＋阿昔单抗组、支架＋安慰剂组和球囊＋阿昔单抗组分别为8.1％、16.6％和18.4％）。不合并糖尿病的冠心病患者组无上述疗效。

　　Circulation 1999， 100：2477-2484

试验9 在施行PTCA的不稳定心绞痛患者中肌钙蛋白T水平对阿昔单抗疗效的影响

　　目的：评价肌钙蛋白T水平能否检出最可能受益于阿昔单抗治疗的施行PTCA的难治性不稳定心绞痛患者。

　　研究方法：CAPTURE试验的进一步分析

　　入选标准：入选CAPTURE试验的患者（罪犯病变行PTCA的难治性不稳定心绞痛患者）。入选本试验前MI＜14天的患者除外。

　　终点：PTCA前、随机治疗后72小时、30天和6个月死亡和非致命性MI的联合发生率。

　　结果：

肌钙蛋白T阴性组累积事件发生率（死亡/MI）

 PTCA前 72小时 30天 6个月 死亡率
安慰剂组 0.7 4.2 4.9 7.5 1.3
阿昔单抗组 1.0 4.5 5.2 9.4 1.9
P值 NS NS NS NS 0.75

肌钙蛋白阳性组累积事件发生率（死亡/MI）

 PTCA前 72小时 30天 6个月 死亡率
安慰剂组 6.6 17.4 19.6 23.9 3.6
阿昔单抗组 0.7 3.6 5.8 9.5 2.9
P值 0.02 0.007 0.001 0.002 0.74
OR(95%CI) 0.45(0.21-0.96) 0.29(0.11-0.54) 0.32(0.14-0.62)  

　　结论：血清肌钙蛋白T水平可检出将显著受益于阿昔单抗治疗的罪犯血管适于PTCA的高危不稳定心绞痛患者。

　　N Engl J Med 1999， 340：1623-1629

　　试验10 血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂对无ST段抬高的急性冠脉综合征的疗效

　　目的：评价血小板膜糖蛋白（Gp）IIb/IIIa受体抑制剂对无ST段抬高的急性冠脉综合征的有益作用、以及这些药物对不稳定心绞痛PCI治疗的保护性作用是否是独立的、附加的。

　　研究方法：血小板Gp IIb/IIIa受体抑制剂对不稳定心绞痛/非Q波性心肌梗死患者作用的3个大规模临床试验（CAPTURE、PURSUIT、PRISM-PLUS）资料汇聚分析。

　　入选标准：3个临床试验入选的12296例无ST段抬高的急性冠脉综合征患者。

　　随访：6个月。

　　终点：1 随机治疗至试验汇聚结束或至PCI/CABG之间的死亡和非致命性MI的联合发生率。2 PCI至PCI后48小时之间的死亡和非致命性MI的联合发生率（操作有关并发症）。

　　结果：

事件发生率

 试验汇聚死亡/MI 试验汇聚死亡 PCI+48小时死亡/MI PCI+48小时死亡
安慰剂组 3.8 0.7 8.0 0.8
IIb/IIIa抑制剂组 2.5 0.3 4.9 0.5
OR值 0.66 0.50 0.59 0.65
95％CI 0.54-0.88 0.3-0.83 0.44-0.81 0.25-1.69

　　结论：血小板Gp IIb/IIIa受体抑制剂对无ST段抬高的急性冠脉综合征患者有益。此外可保护患者免受PCI有关的心肌损害。

　　Circulation 1999， 100：2045-2048

试验11 TARGET试验：择期施行冠脉支架置入术的患者中阿昔单抗与替罗非班的对比研究

　　目的：评价血小板Gp IIb/IIIa受体抑制剂阿昔单抗与替罗非班对择期施行冠脉支架置入术的患者疗效是否一致。

　　研究方法：多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验。风险比值95％CI的上限预定为1.51。

　　入选标准：择期行PCI且打算行支架置入术的患者。

　　随访：1个月。

　　终点：主要终点：30天死亡、MI、紧急TVR（再次PTCA、CABG）的联合发生率。其他：严重出血并发症，轻度出血并发症（TIMI标准）。

　　结果：

30天事件发生率

 联合发生率 死亡 非致命性MI 紧急TVR 严重出血 轻度出血
替罗非班组 7.6 0.5 6.9 0.8 0.9 2.8
阿昔单抗组 6.0 0.4 5.4 0.7 0.7 4.3
P值 0.038 0.66 0.04 0.49 NS ＜0.01
HR值 1.26（1.01-1.57） 1.21 1.27 1.26  

　　结论：在择期施行冠脉支架置入术的患者中，血小板Gp IIb/IIIa受体抑制剂对严重缺血事件的预防作用较阿昔单抗差。

　　N Engl J Med， 2001， 344：1888-1894

试验12 EXCITE试验：PCI后口服血小板Gp IIb/IIIa受体抑制剂的长期治疗作用

　　目的：研究口服6个月血小板Gp IIb/IIIa受体抑制剂xemilofiban能否防止PCI术中和术后死亡、MI和对紧急血运重建的需要。

　　研究方法：多中心、双盲、安慰剂对照、随机临床试验

　　入选标准：自身冠状动脉和静脉桥血管病变、单支和多支病变、稳定性心绞痛（42％）、不稳定心绞痛（45％）、MI（13％）计划行PCI的患者。

　　终点：主要终点：6个月死亡和MI的联合发生率。6个月死亡、MI和紧急血运重建（UAP或MI的非预期性血运重建）的联合发生率。

　　结果：

随访6个月事件发生率

 死亡/MI 死亡/MI/TVR 死亡 MI 紧急血运重建 中/重度出血
安慰剂组 8.9 13.5 1 8.4 6.9 1.8
xemilofiban10mg组 9.2 13.9 1.7 8.1 7.7 5.1
xemilofiban20mg组 8.2 12.7 1.1 7.5 6.6 7.1
P值﹡ 0.04 ＜0.001      

　　﹡均与安慰剂组对比

　　中度出血：血红蛋白下降＞5g/dl或红细胞比积下降＞15％，需要输血。

　　重度出血：颅内出血，需要干预措施，血流动力学受影响。

　　结论：PCI前开始口服血小板Gp IIb/IIIa受体抑制剂xemilofiban 10或20mg/天长期治疗不能减少6个月临床事件发生率。Xemilofiban组出血更常见。

　　N Engl J Med 2000， 342：1316-1324

　　链接：1、随机临床试验：经皮冠状动脉介入治疗（PCI）ST段抬高性心肌梗死

　　2、随机临床试验：药物涂层支架

　　3、经皮冠状动脉介入治疗术中和术后抗血栓形成药物治疗