室内氡与肺癌关系流行病学研究进展

　　 摘要：介绍了室内氡诱发肺癌危险的病例-对照研究及其合并或集萃分析结果，包括室内氡诱发肺癌的危险、氡和吸烟的协同作用、肺癌细胞类型与室内氡暴露的关系，并分析了病例-对照研究结果不一致的可能原因。

　　自从矿工流行病学调查和动物实验证明矿井下氡及其子体是肺癌的危险因子后，引起了人们对居室内氡诱发居民肺癌危险的广泛关注。由于缺乏室内氡诱发肺癌危险的直接证据，只能根据地下矿工研究结果外推到室内来估算居民肺癌危险。为了获得室内氡与肺癌关系的直接证据，已开展了大量的流行病学研究，病例-对照研究是研究室内氡与肺癌关系的主要方法。近几年来，几项大规模的病例-对照研究陆续完成和公布，为评估室内氡与肺癌关系提出了一些直接证据。

　　1 室内氡诱发肺癌的危险

　　1.1病例-对照研究尚不能确定室内氡诱发肺癌的危险

　　1995年，Lubin等[1]对1984年～1994年间发表的11个矿工队列研究进行了合并分析，包括6800名男性矿工和有个人氡子体暴露剂量的2 700例死亡肺癌病例的资料，结果表明：在矿工暴露量范围内矿工肺癌的相对危险（RR）与累积氡子体暴露量符合线性关系，说明居室内低水平氡暴露具有一定诱发肺癌的危险；来自氡暴露的RR随着暴露后时间的推移而下降；其次，井下矿工研究报告还出现了反剂量率效应（inverse dose rate effect）的结果，即在总暴露量（低于50～100WLM）相同条件下，肺癌危险随剂量率下降和照射时间的延长而增加，长时间剂量率暴露比短时间高低剂量率暴露更有害。Puskin[2]认为：室内氡暴露剂量率低，其危害相对高于井下氡暴露。矿工队列的合并分析结果说明，室内较低水平氡是肺癌的危险因子。但是，近年完成并发表的8个病例-对照研究报告[3～10]并没有取得与矿工队列研究和合并分析完全一致的结果。虽然这些研究中调查肺癌数都在200例以上，室内氡浓度采用α径迹氡探测器测量1年，调查表内容全面、设计合理，考虑到了各种可能的干扰因素，但是，只有美国新泽西[5]、瑞典斯德哥尔摩[8]、瑞典全国性研究[9]3篇报告肯定了室内氡诱发肺癌的危险，其他5篇研究没有得出室内氡与肺癌相关的结论。根据这几篇阳性结果的报告，室内水平氡是诱发肺癌的危险因子，估算肺癌的超额相对危险系数为0.3%/WLM左右[5，8]，与矿工队列研究得出的0.5%～3.0%/WLM相近。虽然这些病例-对照研究提供了室内氡诱发肺癌危险的直接证据，但是，仅仅根据目前已发表的室内氡与肺癌关系病例-对照的研究结果，尚不能肯定室内氡诱发肺癌的危险到底有多大。

　　1.2病例对照的集萃分析结果支持由矿工结果外推

　　结果外推

　　1994年Lubin[11]等合并分析（pooling analysis）了当时已发表的新泽西[5]、沈阳[6]和斯德哥尔摩[8]病例-对照研究近1000例女性肺癌，居住在氡浓度为150Bq/m3的室内居民肺癌的RR仅为1.0(95%CI=0.8～1.3)，没有发现女性肺癌增加与室内氡浓度升高相一致的趋势。鉴于一个病例-对照研究的统计学要求和存在的不确定度，作者提出，单个病例-对照研究需要5000～15 000个肺癌病例才具有足够的统计学把握，得出相当于由矿工得来的剂量反应关系[12]。Lubin等人[13]对已完成的主要的8个病例-对照研究[3～10]进行集萃分析（meta-analysis），此分析包括4263例肺癌病例和6 612名对照，从每个研究中得到调整后的RR和不同氡水平组的95%可信区间，完成了加权线性回归分析。集萃分析得出在室内氡浓度150Bq/m２时RR为1.14(95%CI=1.0～1.3)，没有任何一个单独的研究能控制或改变集萃分析的结果。集萃分析得出的剂量反应趋势与由矿工外推的基础模型和根据累积氡暴露低于50WLM的矿工直接计算[1]得出的RR相似。集萃或合并分析提高了统计学把握度，其缺点是，可能会由于合并产生隐藏性错误和偏倚，集萃或合并分析的方法不能取代一个有足够样本的病例-对照研究[14]。

　　1.3BEIR Ⅵ提出新的肺癌危险估计模型

　　美国电离辐射生物效应委员会研究报告BEIRⅥ[15]分析了67897名矿工（人年数为883 996）中2 674名死于肺癌的病例，在建立BEIRⅥ模型时，也参考了前述的矿工和几个居民肺癌的病例-对照研究和集萃分析结果[1，13]，BEIRⅥ考虑到居室氡暴露危险估算的需要，委员会提出“暴露量-年龄-暴露持续时间（EAD）模型”和“暴露量-年龄-浓度（EAC）模型”。Lubin等人[13]的集萃分析结果与美国电离辐射生物效应委员会提出的EAD和EAC模型并不十分平行，前者与时间集权平均暴露量率（time weighted average exposure rate,TWAER）呈线性关系，无年龄依赖关系，矿工模型（EAD和EAC）依赖于时间和年龄。但是，如果以美国环保局（EPA）目前规定室内氡行动水平（148Bq/m3）条件下暴露30年，用这3种模型估算65～69岁老年人的RR值，EAD模型估算矿工为1.26,EAC模型估算矿工为1.11，居民的TWAER模型为1.14(95%CI=1.01～1.30)。这3个模型计算的RR值相近，支持矿工资料向居民外推。

　　综上所述，尽管已有不少室内氡与肺癌关系的研究报告发表，目前还不能根据这些研究确定室内水平氡诱发居民肺癌的危险，矿工研究结果外推估算室内氡诱发肺癌的危险仍然是唯一可用的方法。

　　2 氡和吸烟的协同作用

　　BEIR Ⅳ肯定了吸烟和氡对增加肺癌危险具有相乘作用。但是，居室氡与肺癌关系的病例-对照研究结果不一致，甚至是相互矛盾的。在瑞典斯德哥尔摩进行的病例-对照研究说明，不吸烟组肺癌RR与氡累积暴露量相关强度（P＜0.05）大于正在吸烟组肺癌RR和氡的相关。此结果和Lubin等人[1]的合并分析结果（未吸烟矿工氡暴露的RR为吸烟矿工的3倍）相一致，说明不吸烟者氡暴露致肺癌的危险更高。这可能是离子态的氡子体对呼吸道上皮的照射效应更高，由于吸烟使空气中具有高浓度的气溶胶，导致吸烟者暴露在高份额的结合态氡子体环境中。吸烟使支气管粘膜增厚，这可能减少α粒子对靶细胞的照射剂量。研究结果支持吸烟和氡诱发肺癌的协同作用是相加而非相乘模型。

　　与上面的结果相反，在美国新泽西的研究[5]表明，虽然每天少于15支的轻度吸烟者肺癌发病率增加与室内氡浓度有关（p=0.011），但在氡浓度为74～41Bq/m3时，非吸烟者肺癌的RR为1.2，而吸烟者RR为2.0。Lubin和Boice[13]在对已完成的病例-对照研究集萃分析中指出：虽然矿工资料说明吸烟和氡子体照射的联合作用与相乘模型一致，但是联合作用的RR最大可能是介于相乘和相加之间，这就意味着非吸烟者的RR高于吸烟者。在新泽西[5]、沈阳[6]、斯德哥尔摩[8]、瑞典（全国）[9]和密苏里[10]的研究中，或者只登记了非吸烟者，或者仅仅按氡水平给出RR值，这5个研究分别含有61、123、38、178和538例非吸烟的肺癌病例，根据Lubin从矿工得出的模型估算[14]，这5个研究中非吸烟者的拟合RR，在氡浓度为150Bq/m3时分别为0.97、0.77、8.51、1.21和1.12，未发现RR有明显的相关趋势。总体非吸烟者的RR在150Bq/m3时为1.18(95%CI=0.8～1.6)，与5个研究分析时省衉吸烟者估算RR值1.24（95%CI=1.0～1.5）相似。现有的资料不支持单纯相加或单纯相乘作用，对资料的分析确认了吸烟和氡的作用低于相乘，由此说明非吸烟者氡暴露的影响大于吸烟者[16]。

　　3 肺癌细胞类型与室内氡暴露的关系

　　地下矿工调查说明，暴露与小细胞肺癌、腺癌有关[17]。新泽西[5]、沈阳[6]、瑞典斯德哥尔摩[8]和瑞典全国性[9]的病例-对照研究都报告小细胞肺癌的RR与室内氡有关，其中只有瑞典斯德哥尔摩的病例-对照研究报告小细胞肺癌RR和室内氡水平关系具有统计学意义。新泽西的研究还报告除鳞状细胞癌以外的其它组织类型的肺癌的RR均与室内氡浓度相关，其中大细胞未分化癌相关性最明显（P=0.027）；而在瑞典全国性研究和美国密苏里研究[10]中，肺腺癌与室内氡浓度增高有关（RR=1.66,95%CI=1.0～2.6）。然而，芬兰的两个研究[3，4]和加拿大温尼泊调查[7]没有发现任何一种组织学类型肺癌与氡照射有关。目前还不能肯定哪种细胞类型肺癌和室内氡暴露有关。

　　4 室内氡与肺癌研究结果不一致的原因分析

　　①氡浓度在150Bq/m3时的相对危险仅为1.15，绝大多数室内氡浓度低于此水平，氡诱发肺癌危险太小，目前流行病调查方法难以提示[18]。

　　②对以前的氡暴露剂量估算不准确：目前的研究一般采取的做法是调查研究对象（病例和对照）肺癌诊断或访问前30年居住过的住所氡浓度，不能对其出生后居住过的全部住所进行氡测量，对不同年龄的人就会有不同比例暴露氡浓度丢失；即使测量了过去全部住所的氡浓度，现在的测量结果也不完全是30年前的情况，例如房屋老化、重建、改建、取暖方式变化等都影响室内氡浓度变化。使用不同测量方法导致暴露水平错误分类，过去居住史空白时间的不适当的归类方法都会引起偏倚发生[19]。

　　③信息偏倚：直接访问本人所获得的信息的准确性要高于访问其亲属的回答，例如有关研究对象的吸烟量、饱和脂肪酸消耗量和过去的肺部疾病，亲属的回答的信息中回忆偏倚是存在的。在美国密苏里的研究中，当分析仅限于活着的身体健康能接受访问的197名病例和对照时，肺癌与氡暴露量具有相关趋势；当分析研究对象死亡或重病而访问其亲属的341名病例和对照的资料时，就没有发现肺癌与氡暴露量具有相关趋势[10]。

　　④其它空气污染影响研究结果：在一个污染严重的工业城市，空气严重污染减少了室内离子态氡子体份额和降低了靶组织的照射剂量的作用。

　　⑤选用的分析模型可以改变研究结果：芬兰南部开展的病例-对照研究总体室内氡浓度较高，以前曾报告室内氡浓度与肺癌的相关性，作者后来在分析中选用更合适的统计方法和更有力地控制干扰因素，结果只在轻度吸烟组（调查中只有3名病例和4名对照从未吸烟，无法分析）看到肺癌RR随氡浓度增加而增加，但无统计学意义，结果和第一次分析结果完全不同[3]。

　　5 展望

　　地下矿工研究已令人信服地证实氡诱发肺癌，实验室研究也已观察到辐射诱发肺肿瘤细胞具有特征性突变表现，根据留在已癌变的细胞上的遗传印迹就能确定包括辐射在内的环境致癌剂[20，21]。虽然用室内氡与肺癌关系的病例-对照研究来揭示室内氡的危险确有困难，但是随着分子生物学研究水平的不断提高，近20个肺癌病例-对照研究的公布[22]以及合并或集萃分析的完成，室内氡诱发肺癌的危险有可能得到澄清。

    参考文献

　　1 Lubin JH et al.J Natl Cancer Inst,1995;87:817

　　2 Puskin JS.Radiat Res,1994;138：143

　　3 Ruosteenoja E et al.Health Phys,1996;71:185

　　4 Auvinen A et al.J Natl Cancer Inst,1996;88:966

　　5 Schoenberg JB et al.Cancer Res,1990;50:6520

　　6 Blot WJ et al.J Natl Cancer Inst,1990:82:1025

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　　8 Pershagen G et al.Health Phys,1992;63:179

　　9 Pershagen G et al.N Engl J Med,1994;330:159

　　10 Alavinja MC et al.J Natl Cancer Inst,1994;86:1829

　　11 Lubin JH et al.Cancer Cause Control,1994;5:114

　　12 Lubin JH et al.Radiat Res,1995;144:329

　　13 Lubin JH et al.J Natl Cancer Inst,1997;89:49

　　14 Lubin JH et al.Lung cancer and radon:a joint analysis of 11 undergrond miner studies.National Cancer Institute,DHS Publ No.(NIH)94-3644

　　15 National Research Council,Committee on the Biological Effects of Ionizing Radiation,Health Effects of Exposure to Radon (BEIR Ⅵ).Washington dC:Natioanl Academy Press,1998

　　16 Lubin JH et al.Radiat Res,1995;141:79

　　17 Yao SX et al.Radiat Res,1994;138:326

　　18 Boice JD.Radiat Prot Bull,1997;185:10

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　　20 De Benedetti VMG et al.Cancer Epidemiol Biomakers prev,1966;5:93

　　21 Taler JA.Lancet,1994;343:86

　　22 Samet JM.J Natl Cancer Inst,1997;89:4