药物不良反应监测研究--回顾与展望

　　众所周知，药物不良反应(ADR)的监测研究因反应停灾难应运而生。1962年，世界卫生大会责成WHO卫生总干事研究防治药物灾难性事件的有效措施，并“确保将药物新的严重不良反应迅速通报到各国卫生行政机构”，遂在美国成立药物不良反应合作监测的国际组织，试行一段时间后，于1971年在瑞士日内瓦建立全球ADR数据库，1978年搬迁到瑞典的乌普萨拉市至今。

　　现代药物治疗学的发展，不仅要治疗好疾病，而且要防止发生可能或潜在的ADR，要合理、安全、有效地用药，首先必须对某药所可能发生的ADR谱有明确的认识，由于新药临床前各种因素的制约，对其ADR谱的认识非常局限，必须通过药物的上市后监测(PMS)即IV期临床试验（我国现行的Ⅲ期临床试验），完成对一个新药的全面评价。

　　1　传统的ADR监测方法及进展

　　1.1　自发呈报系统（spontaneous reporting system）　自发呈报是指医务人员在医疗实践中，对某种药物所引起的ADR通过医药学文献杂志进行报道，或直接呈报给药政机构、制药厂商等。

　　1.1.1　自发呈报优缺点　自发呈报是药物上市后ADR监测的最简单也是最常用的形式，监测范围广，参与人员多，不受时间、空间的限制，是ADR的主要信息源，至今仍是PMS最重要的方法之一。WHO 药物不良反应合作监测中心每年收到的各成员国约20万份ADR报告，目前总部约200万份可疑ADR报告中绝大多数是以自发呈报为主。自发呈报最大的缺陷是漏报，不能计算ADR的发生率，且对自发呈报的ADR进行适宜解释的暴露人群的资料缺乏，由于对药物的ADR报告率的差异，在同等条件下，可影响到医生对治疗药物的选择。有人提出对自发呈报所估计的相对危险度可计算其可信区间或报告率的范围，以此来校正自发呈报的差异。此外，报告的随意性也易导致资料偏差，主要有过度归因（over-ascertainment）（本身不是ADR的归属于ADR）、低归因（under-ascertainment）（本身是ADR的而不认为是ADR）、报告的信息不完善、难以确定因果关系等。

　　1.1.2　自发呈报的基本作用　自发呈报的基本作用是发现ADR信号。尽管呈报的ADR报告没有详尽的因果关系判断，但基于这样一种假设：如果某药物确实会产生某ADR，只要可疑即报，则在国家ADR中心或全球ADR中心必然会收到大量有关该药物的ADR的报告，当累计到一定程度，则强烈提示该药物会引起ADR。乌普萨拉ADR监测中心利用Bayesian统计学理论每季度定期筛选计算“药物-ADR”的配对比例及其可信区间，当该比例超过WHO不良反应数据库的背景比例时，常提示药物与ADR的因果关系，再用“扫雷”方法对所有“药物-ADR”配对进行自动分析。所有工作均由计算机自动完成，并作为中心的常规工作。

　　1.1.3　自发呈报在ADR监测中的地位　自发呈报在ADR上市后监测中占据极其重要的位置，监测范围广，时间长，药物上市后就自然而然地加入被监测行列，且没有时间限制，可极早发现潜在的ADR问题的信号，从而形成假说，使ADR得到早期警告；对于罕见ADR的发现，自发呈报是唯一可行的方式，该方法可称得上是发现任何药物罕见的、新的、发生在特殊人群中的以及和其他药合用所引起的ADR的最经济的方式，在ADR监测中占有极其重要的位置，在今后相当长的时期，仍将是ADR监测的主要方式。当务之急是提高医务人员对此的充分认识和责任感。美国于1993年春开始实行新的FDA医药产品不良事件监测方案“MED Watch”（医学监督）及报告表格，其特点是简化了原来报告表中的烦琐项目，并要求医务人员本着对公众健康负责的态度肩负起监测ADR的责任。

　　1.2　处方事件监测(PEM)　PEM最初是在反应停事件后，由英国统计学家David Finney于1965年首先提出，强调对药物不良事件(ADE)而非ADR的报道，“处方事件监测”中的“事件”完全改变了最初的概念，即凡确认为ADR的症状以及怀疑为ADR的症状或因发现症状而到医院就诊等都包含在“事件”之列，例如医生在病历上记载的“发疹”、“血压170／110”、“贫血倾向”、“黄疸”等均属“事件”。这样，在“处方事件监测”中，“事件监测”都是按照医生的主观判断而作出的报告，然后在患者病历里抽出客观的“事件”，就可对其用药的相关性进行审查。

　　1.2.1　PEM的操作过程　在选定一个研究药物后，PEM通过处方计价局(PPA)可从全英人群中识别出开过此药的处方，由药物安全研究小组（DSRU）把这些处方资料贮存起来，如果在ADR报告方面发现某种药物问题值得深入调查时，就向开过该药处方的医生发出调查表（即绿卡），询问暴露于该药后患者的结果，见图1。

图1　PEM的操作过程

　　处方事件监测于1982年正式开始，主要在英国实施。PEM刚实行时，监测的药物不多于4种，随着PPA和DSRU的计算机化，目前监测着上市的所有新药。自1982年来，共有80%的英国医生约29 000人参与PEM（不包括苏格兰、威尔士、或爱尔兰），到1996年3月，PEM共监测了42种上市的新药，出版了10种新药的研究报告，而且根据研究结果发表多篇综述、技术报告及PEM信息等。

　　1.2.2　PEM的优缺点　优点：① 迅速从所有开过监测药物的医生处获得报告；② 非干预性，对医生处方习惯、处方药物无任何影响；③ 对所发生的ADR高度敏感；④ 基于人群资料，无外源性选择偏倚；⑤ 可探测潜伏期较长的ADR；⑥ 相对于前瞻性队列研究费用较少；⑦ 在一定时期内药物暴露和ADR发生数较为可信。

　　缺点：① 治疗分配无系统性随机，从而随机临床研究中的资料处理的统计方法不适用；② PEM研究的可信性取决于医生的绿卡回收率。

　　在英国，PEM是上市后药物监测的一重大进展，是黄卡系统的有益补充，尤其是在1988年后，通过一系列改进，使新药首次处方的时间与收到绿卡的滞后时间大为缩短，从而可使新药潜在的严重ADR损失大为减少，由于在临床中收集了大量的信息，据推测可发现发生率为1/1 000～1/3 000的ADR，在今后相当长一段时间内，PEM仍是对新药最行之有效的监测方法之一。欧盟目前正考虑将PEM推广至整个欧盟成员国家。

　　1.3　医院集中监测系统　医院集中监测是指在一定的时间（数月或数年）、一定的范围内对某一医院或某一地区内所发生的ADR及药物利用作详细记录，以探讨ADR的发生规律，既可是患者源性或药物源性的集中监测，也可是专科性集中监测，从而计算相应的ADR发生率并探讨其危险因素，资料详尽，数据准确可靠。集中监测由于是在一定的时间、一定的范围内进行，故得出的数据代表性较差、缺乏连续性，且费用较高，其应用受到一定限制，除非为某一特别目的而进行。我国在ADR监测初期阶段曾进行多次集中监测，但规模偏小，资料难以共享，对此我们曾做过meta-analysis。医院集中监测因较自发呈报明显的优点，一些学者建议每隔10年左右进行一次大规模的医院集中监测，以对ADR的发生概况及药物利用进行全面的药物流行病学研究。

　　将处方事件监测与医院集中监测优点结合起来的综合性医院药物监测（comprehensive hospital drug monitoring），也即住院患者的ADR事件监测（“event monitoring” of ADR in inpatients）具有其独到之处，研究结果表明，所开发的事件监测系统可定量分析住院患者的ADR的发生情况，随着患者资料的积累，可用于研究住院患者的药物安全性及其疗效。

　　2　自动记录数据库在ADR研究中的应用

　　随着ADR研究的进一步深入，对药物与ADR的因果关系的判断开始借用流行病学的方法进行评价，从而发展为广义的药物流行病学，尽管后者的研究范围较广，但ADR仍是其研究的主要内容。由于更加严格的新药上市审查制度，一些潜在的发生率较低的ADR已难以从小样本人群观察到，故药物与ADR的因果假设的检验常借助于大型的记录数据库。用于药物流行病学研究的数据库分3种：① 通过记录链结（record linkage）方法建立的大型自动记录数据库；② 收集潜在药源性疾病信息的数据库，如出生缺陷、恶性肿瘤、毒物中心的数据库；③ 记载用药史的数据库，如在荷兰由药房储存的患者用药史数据库。

　　2.1　自动记录数据库(automated database)　所谓自动记录数据库是把患者分散的诊断、用药、剂量、不良反应及其他信息如收费记录等，通过患者唯一的保健号链结，贮存于计算机内而形成。到目前为止，已有许多数据库开始用于药物流行病学研究。

　　2.1.1　Puget Sound 团体健康合作组织数据库　该健康维护组织包含35万人群，从1977年1月开始用计算机储存药物信息，次年对出院信息进行计算机管理。该库的可取之处在于研究者能迅速获得住院和门诊患者的原始医疗记录，其主要缺陷是人群太小。Psaty曾用该库的资料研究了β-受体阻滞剂对高血压患者的冠心病。

　　2.1.2　南北加州 Kaiser Pesmante数据库　该数据库包含的人群达300万，该库的住院和门诊用药、诊断及治疗等信息均联结于同一记录，但仅出院诊断一直是计算机化(自1971年始)，因此，在进行研究时，有时不得不进行大量的手工翻阅。此库包含相当一部分的中产阶级及中年人群，规模尚属中等大小，且并非所有的资料均计算机化。

　　2.1.3　Saskatchewan卫生计划数据库　Saskatche-wan是加拿大北部的一个省，人口约100万，相对比较稳定。自1968年以来，在卫生保险登记处注册过的患者已达260万。多年的收费记录已开始用于药物流行病学研究。该库资料基于人群，故代表性最好，但其门诊诊断只用3位数字表示，住院诊断用4位(按国际疾病分类为5或6位数字)，因此，研究人员在利用这些资料时可能产生偏倚。

　　2.1.4　医疗补助收费库　医疗补助是政府为低收入人群提供的医疗保险，该库包括三个部分，最大的是计算机联网医疗补助药物分析监测系统(computerized on-line medicaid pharmaceutical analysis and surveillance system, COMPASS)，到1993年包括美国11个州的约800万人，另尚有田纳西州的40万人和新泽西州的100万人。该库人群庞大，而且包括门诊和住院患者诊断，但因是政府资助人群，故偏向穷人、儿童、育龄妇女及有色人种等低收入人群，而对中年男性代表性较差(目前，已开始在COMPASS中增加非医疗补助人群的资料)。

　　2.1.5　医疗数据库（Medibase）　Medibase是一初级卫生保健数据库，由许多欧洲国家的国际医学统计IMS（intercontinental medical statistics）组织与管理，信息主要来自于各国开业医生。当初建立的主要目的之一是上市后药物安全监测。该库包括所有处方、所有重大医疗事件以及专家的治疗（包括出院小结）。目前在德国和英国开展较好（在英国即著名的MediPlus），IMS已计划并着手向欧洲其他国家推广。至1993年末，该库包括前西德200万人，英国100万人。而按照计划，该库还将包括15万比利时人，60万法国人及10%的荷兰人。一旦该库含盖各欧洲国家，其代表性将更好，并且，由于各开业医生均计算机化，通过该库，IMS可从医生的个人计算机上获取患者信息，与其他数据库相比，可通过工作站直接从该库获取信息，从而大大节省研究时间。其可能的问题是各国的诊断编码存在差异。

　　2.2　应用　自动记录数据是极为有用的药物流行病学资料，利用这些数据库已进行了大量的药物流行病学研究工作。如Strom BL利用Medicaid资料，对西米替丁引起中性白细胞减少症进行了评价，发现两者因果关系并不明显，也否定了透皮东莨菪碱的使用引起惊厥的假设。有人利用Saskatchewan资料，对非甾体抗炎药进行了系统评价，发现其使用可使严重的急性非感染性肝损害危险性增加，并可导致消化道疾病住院的增加。此外，利用早期的数据库资料，筛选了药物引起的肿瘤，证实了绝经后雌激素水平与子宫内膜癌的关系以及杀精剂可预防淋病的假设等等。

　　2.3　评论　自动记录数据库并非专为药物流行病研究设计,它仅是现行医疗管理体制的“副产品”，为药物流行病学研究而利用，因此成本低廉，而且是基于人群的资料，无回顾及访谈偏倚，故极适合药物流行病学研究。利用自动记录数据库资料可设计病例对照研究、定群研究，如对非甾体抗炎药引起致死性上消化道出血，两者研究结果一致，也可进行前瞻性研究、回顾性研究，甚至进行准实验研究，如对不同的诊所，随机分发使用不同剂型的产品，比较其效果的差异。自动记录数据库在药物流行病学中的运用，也存在一些问题并引起争执，主要有关于药物暴露明确的定义，医疗记录不全，存在混杂因素以及缺乏诸如抽烟、饮酒家族史等资料，各数据库均不包括非处方用药。因此使用时要慎重考虑，精心设计。

　　3　计算机在ADR监测中的应用

　　计算机在信息资料的收集、贮存、处理中有无可比拟的优越性，也日益用于医疗卫生领域, 在ADR监测中有计算机化倾向。

　　3.1　ADR报告呈送的计算机化　传统的ADR报告表均是采用特定的表格，如英国的“黄卡”，美国的“MedWach”等，这样不仅烦琐，而且费时，一定程度上影响了医生呈报ADR的积极性。随着计算机的日益普及和internet网的应用，在欧洲，如英国，通科医生绝大多数均备有能上网的计算机，从而可通过计算机呈报ADR报告。在英国每年收到的约1.7万份ADR报告中，约53%来自通科医生（1997年），为鼓励及刺激呈报，进行了一系列创新，包括在药品包装上增加有关药物安全性的教育及信息，向各专科医生收集报告，在医生的医疗软件上安装“黄卡”的电子版本等。德国从1997年4月起，在部分地区尝试利用数字电话线将药物安全资料传输至德国医药产品联邦监督机构，经试运行，表明该系统与传统方法相比，具快捷、安全、高效、简便等特点。

　　3.2　ADR的计算机监测　ADR计算机监测通常指用计算机来收集、贮存、处理与ADR有关的患者的临床信息、实验室检查、用药情况等，或对可能的ADR提出一些警告性的信号，如血药浓度超过正常范围等。计算机在ADR监测中的应用日益普及，据一项调查表明，在美国约85%以上的医院药剂科，临床实验室等用计算机进行资料的管理，78%以上的医院药剂科可以获取其他科室的数据库资料，计算机已广泛用于ADR监测网络。

　　Evans等开发了一系列计算机程序和数据文件，对实验室结果药物清单以及通过特定的ADE报告程序输入的资料进行计算机自动监测，由护士或药师对计算机预警的可能的ADE进行人工确证，最后确定是否为ADR。计算机自动监测可大大地提高ADE的报告率，在1年中，与自发呈报的9例相比，计算机监测报告了401例ADE。在同一医院为期18个月的监测中，每天由计算机打印出一份可能的ADE清单，如突然停药、解救药的使用、一些异常的实验检查结果等，然后由一名药师根据清单对患者的病史进行回顾，评判其精确性和因果关系。通过对36 653名患者的监测，有648名患者发现了731例ADE，医生、药师、护士仅报告了其中的92例，其余由计算机自动信号提示，主要有盐酸苯海拉明(抗组胺药，用于过敏反应等)、盐酸纳洛酮(阿片拮抗剂，解救阿片类药物中毒)的使用，血药浓度超过正常范围，白细胞减少以及维生素K1和治疗腹泻药的使用等。

　　目前的ADR计算机监测多数是对ADR信息源的开发与监测，对于ADR的因果判断，最终需要有经验的药师或医师，根据已经建立的ADR因果判断方法，如总体评判、评分法等进行判断。对于计算机ADR因果判断，已不断有人作出尝试。

　　3.3　ADR计算机因果判断　ADR因果判断是ADR监测中的难点，直接关系到对药物的正确评价，也是最值得探讨的问题之一。然而，即使是所谓的专家，在评定药物引起的疾病即ADR的因果关系时，其一致性可低于50%。

　　目前所用的ADR因果判断方法主要有总体评判、标准化评价及贝叶斯方法，除总体评判外，其余2种方法均已有计算机自动评价。

　　3.3.1　计算机化评分法　评分法是标准化评价方法的一种，由临床医生按ADR影响因素，设计成一系列的问题，形成计算机流程图并编码计算其分值，最后由计算机得出结论。比较常用的两种评分法是Naranjo的APS和Kramer的耶鲁评分，均已被计算机化作为快速医学参考(quick medical reference, QMR)决策支持系统的一部分，这是专为内科中有争议病例而设计的一种诊断参考。QMR并非专为诊断ADR设计，而是在诊断疾病时，对药物所引起的疾病的诊断，故贮存的药物信息有限，目前APS和耶鲁评分法及其他一些独立的药物信息正不断地用“DOS入门”技术补充进QMR。

　　ADR判断的计算机评分法与单纯的ADR评分法相比，存在同样的问题，如问题简单化，缺乏灵活性等，因此其使用范围相当狭窄。

　　3.3.2　统计形式匹配 (statistical pattern-matching)　计算机医学诊断的第2种形式是统计形式匹配，包括贝叶斯分类法和线性识别函数，后者曾用于阑尾炎的诊断，但没有用于ADR的判断。贝叶斯统计概率法是医学诊断中最古老、用途最广的诊断方法之一，目前已用于ADR的判断。这种方法把ADR因果关系评价从定性阶段带入定量阶段，结果较为准确可靠，被称为“黄金标准”，但这种方法手工计算十分麻烦，难于掌握，而且需要流行病学背景资料支持，在此情况下，计算机辅助的贝叶斯不良反应诊断系统(Bayesian adverse drug reaction diagnostic instrument，BARDI)应运而生，目前所开发的BARDI有两种：一是在Macintosh微机上开发的MacBARDI，该系统经充分发展，可对Guillain-Barre综合征、肝毒性、过敏反应及肺纤维化以及由抗生素引起伪膜性结肠炎等进行诊断。BARDI的另一种形式是BARDI-Q&A，这是目前最先进的ADR计算机辅助诊断系统，较MacBARDI界面友好，通过向操作者提出一系列问题，根据问题回答输入相关信息，同时计算机按预先设计的程序计算，对每一个假设给出明确的结论以及最后的诊断结果，该系统已用于过敏反应诊断，与体外淋巴细胞毒性激发试验结果相比一致性良好，当该实验资料加到BARDI-Q&A时,一致性可达96%。

　　基于贝叶斯理论的ADR计算机判断，以概率定量的形式判断多种可能原因，能全面准确地评价影响ADR的所有因素，但也同样存在贝叶斯理论法的一些缺陷，如需要流行病学背景资料，虽然在资料不全时也可得出评判结果，但可信度受到影响。目前，正致力于开发一系列专家系统作为补充。随着资料的积累和方法的不断完善，基于贝叶斯理论的ADR计算机判断将是最有发展前景的方法之一。

　　3.3.3　人工智能　人工智能是模拟人脑对疾病或ADR进行计算机诊断，早期的人工智能多是由IF-THEN语句构成的规则集，由于临床的复杂性，计算机不能正确处理内部规则的相互作用，使其临床应用受到限制。新开发的人工智能模型按疾病类型组织，具有较好的临床知识和临床推理，QMR对内科疾病提供诊断支持就是其应用之一，但尚无用于ADR诊断的报道。QMR开发者正致力于剂量相关的ADR研究，并把卡马西平毒性和奎宁导致的食管炎以药物综合征形式添加到该系统，这对诊断剂量相关ADR大为有益。

　　4　ADR监测技术的开发

　　住院患者中ADR发生率差异较大，从0.66%至36%不等，当监测技术改变时，可发现更多的ADR。文献中报道的ADR监测技术有：前瞻性或回顾性监测、目标药物或疾病的监测、药物利用回顾、护士监测、药剂师监测、高危患者的病程录回顾以及计算机监测等，各种监测技术对发现ADR，提高ADR报告率各有其优缺点，近年来，人们也试图探索新的ADR监测技术。

　　4.1　患者ADR自我监测　此法通常是研究人员根据所研究的药物可能引起的ADR(症状)，设计成一定形式的问卷表格发给患者，患者根据服药后的实际情况打电话或问卷回答可能的ADR。电话报告通常呈标准化的、计算机驱动的问讯，研究人员根据反馈结果分析评判，最终确定是否为ADR。1984～1986年获得的资料表明162名自我监测患者所报告的最常见的ADR是抗生素和三环类抗抑郁药引起的ADR，与研究人员单独询问的1 109名对照患者的ADR十分吻合。考虑到患者对一些症状术语理解上的差异，也可按身体各系统分类的非专业术语ADR症状清单询问患者，方法同上。

　　患者ADR自我监测，在一定程度上可提高ADR报告率，但其可靠性受到影响，因患者对询问的内容理解上的差异，甚至夸大症状，可导致假阳性ADR产生。

　　4.2　标准化程序筛选　标准化程序筛选首先由计算机打印出已确定的ADR解救药或追踪药(tracer)清单，包括阿托品、bentropine、右旋糖、苯海拉明、肾上腺素、维生素K1、丙烯羟吗啡、苯妥英等10种，因这些药的使用可能是针对ADR的治疗，故也叫ADR报警药(alerting orders)，对这些药物进行追踪，可提供ADR线索，再由药师对这些药物的使用进行评估；其次，对所有实验室血药浓度(如治疗指数较低的地高辛、氨茶碱等)和微生物检验结果按照一定的指导原则进行筛选；最后，由药师把评估的ADR结果以各种方式反馈给医生、护士。利用该标准化筛选法，可提高ADR报告率，减少漏报，但也同样存在假阳性。

　　4.3　神经网络在ADR分析中的应用　神经网络是一软件包，在Macintosh Quadra 700计算机上开发。用抗抑郁药数据库和包括患者参数和药物信息的数据库，可预测ADR的发生，在一个已知其ADR的10种药物的数据库上进行试分析，并用另一种药(非库中药物)检验其预测ADR的相对发生率的能力，尽管试分析的药物较少，结果表明一些药物，如多虑平，其ADR预测的准确性可达90％～100%。作者认为神经网络分析对特定的某一种药物可预测其ADR，并且今后有可能在一相对较大的数据库中预测药物的作用机制。

　　5　ADR监测的社会性与国际合作

　　ADR的监测已成为全社会共同关心的话题，在前不久举行的一次国际会议上，强调药物安全性的监测、评价和交流是有关公共健康的事宜，具有深远的意义，取决于所有相关人员，包括：卫生从业人员、研究人员、高等院校、新闻媒体、制药厂商、药品监督员、消费者/患者、政府及国际性组织的整体合作与责任感，见表1。该事宜需要一套具有较高的科学、伦理及职业标准和道德准则来规范协调。药物利弊的内在不确定性需告知公众并加以阐明，基于这种不确定性的决策和行动，在考虑了社会现实后，从科学和临床两方面考虑公之于众。特别值得一提的是，美国已着手对儿童、青少年进行药物使用及安全性教育，早在1995年，美国药典（the United States Pharmacopoeia，USP）成立了一个儿童与药品的顾问小组，发布了儿童及青少年有关药物的10条指导原则，代表了USP的政府立场。

　　 WHO国际药物监测合作中心（WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring），简称乌普萨拉监测中心（Uppsala Monitoring Centre），共设3个部门，即内务部、外务部及研究开发部；现有17名工作人员（1998年3月），包括7名药师，1名计算机程序员，2名销售人员，2名化学师，2名管理人员及1名医学指导。经30余年的发展，该中心从成立初的10个国家，到目前已有54个正式成员国（participating countries）(爱尔兰、波兰、法国、摩洛哥、菲律宾、澳大利亚、日本、土耳其、南非、也门、丹麦、以色列、冰岛 、南韩、智利、德国、芬兰、马来西亚、葡萄牙、俄罗斯、荷兰、保加利亚、希腊、斯洛伐克、中国、加拿大、意大利、匈牙利、坦桑尼亚、印度、美国、印度尼西亚、奥地利、突尼斯、爱沙尼亚、瑞典、罗马尼亚、瑞士、新加坡、伊朗、新西兰、比利时、哥斯达黎加、阿根廷、津巴布韦、英国、泰国、捷克共和国、古巴、墨西哥、挪威、西班牙、克罗地亚、委内瑞拉)和9个副成员国（associate member countries）(亚美尼亚、斐济、斯里兰卡、塞浦雷斯、马其顿、越南、埃及、巴基斯坦、南斯拉夫)，覆盖世界范围约85%的人口，在全球形成药物不良反应监测的国际网络。

　　该中心不仅收集各成员国的ADR报告，还定期出版刊物，通报药物安全信息。中国自1989年成立卫生部药品不良反应监测中心，试点进行ADR监测以来，取得了丰富经验，于1997年10月正式加入该组织，负担起药物安全性监测的国际义务。

　　6　展望

　　由单纯的ADR研究发展成药物流行病学，经历十分短暂，对于其未来的发展趋势及研究方向，该学科领域的奠基人或权威人士发表有如下一些观点。

　　药物流行病学先驱、著名的Tilson教授认为，药物流行病学的一个重要作用在于帮助医务人员不断减少关于药物使用的不确定性，包括个体和公众治疗决策的拟定，认为药物流行病学发展的重点在于大型数据库和记录链接的使用，并预言2000年前计算机辅助的评分决策将用于药物流行病学研究，届时将大大减少决策的不确定性。

　　Maryland大学预防医学系主任Stolley教授认为，当今药物流行病学家面临的任务是处理更细微的不良反应，如低发生率的和迟发性的ADR，因而需要建立新的包括记录链结在内的上市后监测制度，更新传统的流行病学设计等。

　　瑞典临床药理学家Bergman 教授对大型数据库和记录链结在药物流行病学研究中的应用倍加推崇，无论是病例对照、定群研究还是药物评价，认为它均可提供高质量的原始资料。面对美国、加拿大的大型数据库的开发与应用，Bergman认为欧洲也应极早开发自己的药物流行病学研究工具。

　　加拿大McGill大学流行病教授Spitzer提出了药物流行病学在90年代面临的三个挑战:首要是研究方法的更新，也即大型计算机数据库的有效而可靠的应用，其次不仅要对新药的危险性进行评价，尚需对其有效性及有益作用进行评价。针对传统的新药Ⅲ期临床只研究其有效有益作用，Ⅳ期临床研究其安全性，Spitzer教授提出在Ⅲ期临床时，就应高度重视安全性研究，而在Ⅳ期临床时，不应忽略其有益作用的发掘。

　　7　结语

　　药物的安全性问题正日益受到前所未有的重视，从单纯的ADR研究到药物流行病学是学科发展的必然。现行的研究方法和手段与人们对药物安全的期望尚有相当的距离，尽管自动记录数据库还存在一定的问题，需要在实践中不断完善，目前仍不失为一最有发展前景的研究方法，可望在ADR领域/药物流行病学中发挥重要作用。