生长因子与子宫肌瘤

　　子宫肌瘤是常见的良性肿瘤，发病机理还不清楚，但肯定的是肌瘤生长是依赖于卵巢性激素。虽然还不清楚性激素是如何控制肌瘤的生长，但越来越多的证据表明性激素对细胞的有丝分裂是由局部来源的多肽类生长因子通过自分泌/旁分泌形式介导的。目前探明与子宫肌瘤发生，生长有关的因子有表皮生长因子（EGF）、胰岛素样生长因子Ⅰ和Ⅱ（IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ）、血小板源性生长因子A，B（PDGFA，PDGFB）等。

 　　EGF和TGFα

　　EGF是由53个氨基酸组成的多肽类物质，转化生长因子α（TGFα）属于EGF家族，由50个氨基酸组成，两者有相似的三维空间和生理作用，而且使用相同的受体（EGF-R）。EGF、TGFα与EGF-R特异性结合，使信息在细胞内传递，控制细胞的代谢、生长、分化和突变。

　　早在1979年Bhargava用放射生物学测定（RBA）技术首先发现EGF-R存在于体外培养的人子宫平滑肌细胞中。1991年Yen等用聚合酶链反应（PCR）技术直接证明EGF和EGF-R mRNA存在于培养的肌细胞和肌瘤细胞中。此外，还有许多实验[1，2]发现EGF、EGF-R在子宫肌层、内膜和肌瘤组织中有丰富的表达，而且肌瘤组织中EGFmRNA在分泌期明显高于正常肌层，表明子宫组织通过自分泌/旁分泌形式产生EGF及其受体。卵巢性激素对EGF及其受体的产生起调节作用，用雌二醇（E2）注射幼鼠发现其子宫组织结合EGF的能力提高3倍，而EGF的亲和力并无改变，而且EGF-R水平升高先于子宫组织DNA合成增加，或用孕酮（P4）后无此作用，临床研究[2]发现GnRHA对子宫组织和肌瘤组织中EGF、EGF-R的表达起减量调节作用。

　　EGF对子宫肌层、内膜和肌瘤组织有很强的致有丝分裂作用。EGF能使去势幼鼠子宫组织的DNA合成增加。在体外实验中，利用3H-TdR掺入量、增殖细胞核抗原（PCNA）阳性细胞百分比和细胞计数来观察EGF、E2和P4对培养的肌细胞作用，EGF和E2均有刺激肌瘤细胞增殖作用，其细胞数量、PCNA阳性细胞百分比和3H-TdR掺入量均明显增加。E2和EGF联合应用时，并无叠加作用，说明E2和EGF通过同样的渠道刺激肌瘤作用增生，P4无此作用，但其能刺激肌瘤细胞EGF的合成，可见E2是通过增加肌瘤细胞EGF-R的表达而发挥其促细胞增殖作用。E2和P4在肌瘤细胞EGF和EGF-R系统中起协同作用，这种作用导致肌瘤的发生、生长[3]。

　　TGFα也表达于子宫和卵巢组织，并受雌激素的调控，E2可以使鼠子宫TGFα的mRNA表达增加，而且是EGF的30倍。抗TGFα物质可以抑制子宫生长。1992年Nelson推测在肌瘤生长中EGF和TGFα可能是一对互补因子。

　　IGFs和胰岛素

　　IGFs由两种同源的相关多肽组成（IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ），各由70和67个氨基酸组成，两者有相似的结构和体外活动，但体内生物学效应不同，与胰岛素前体，松驰素（relaxin）有结构同源性，有胰岛素样活性，能与胰岛素竞争其受体。IGFs和胰岛素一样能刺激各种类型的细胞分裂和增殖，与其受体结合发挥作用，IGFs作用则由存在于细胞表面的IGF-ⅠR、IGF-ⅡR和胰岛素受体介导，并受血液中和各种液中胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）的调控，在体外培养的肌瘤细胞基质中及肌瘤组织RNA提取物中已鉴别由五种IGFBPs存在，IGFBP2-6，未见IGFBP1存在，并且IGFBP3在肌层中是肌瘤中的两倍[4]，IGF-Ⅰ的功能行使主要靠与IGF-ⅠR结合来完成。其结构与EGF-R相似。IGF-ⅡR信息传递机制尚不明，事实上IGF-Ⅱ主要通过IGF-ⅠR发挥作用。IGF-Ⅰ与IGF-ⅠR亲和力较IGF-Ⅱ与IGF-ⅠR高，胰岛素与IGFⅠ亲和力弱，IGF-ⅡR主要与IGF-Ⅱ结合，与IGF-Ⅰ结合微弱，与脂岛素无亲和力。

　　卵巢、子宫肌层、内膜、肌瘤组织均有丰富的IGFs及其受体，且性激素可以提高其表达。动物实验发现在猴和鼠的子宫内有丰富的IGF-Ⅰ，IGF-Ⅱ及其受体mRNA的表达，雌激素可以使IGF-ⅠmRNA表达提高8倍，孕激素起协同作用，IGF-Ⅱ及其受体mRNA表达亦有不同程度提高[5，6]。另有文献报道人子宫组织和肌瘤组织中有IGFs及其受体存在，而且IGFⅠ表达远较IGF-Ⅱ表达丰富，肌瘤组织中明显高于正常肌层。Vollenhoven等[7]证明在增生期子宫肌瘤中IGF-ⅡRNAs是正常肌层的9～12倍，在分泌期无区别，说明雌激素有调节IGF-Ⅰ，IGF-Ⅱ作用。1990年Rein在体外培养的子宫肌细胞和肌瘤细胞的基质中发现IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ存在，肌瘤细胞分泌IGF-Ⅰ是肌细胞的两倍。如果培养的肌细胞来自术前用GnRH-A治疗的病人，那么肌瘤细胞和肌细胞分泌的IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ相似，且IGF-Ⅰ，Ⅱ量远低于术前未用GnRH-A治疗的病人。他们认为是由于生长激素（GH）和雌性激素降低所致，GH被认为是调节IGFs分泌的主要激素。如果在培养的肌细胞和肌瘤细胞中加入IGF-Ⅰ时，通过检测细胞数量、分裂指数和垂体催乳素（PRL）产生，发现肌瘤细胞明显高于自身对照组，呈剂量依赖性，说明IGF-Ⅰ通过自分泌旁分泌形式对肌瘤发生起直接作用。

　　胰岛素也能使体外培养的肌瘤细胞DNA合成增加，EGF起协同作用。

　　PDGF及其受体

　　PDGF是由A，B两条同源多肽链连接形成二聚体，是一种重要的促细胞分裂剂，PDGF-R由α，β两种亚基构成二聚体，PDGF与PDGF-R特异结合引起细胞分裂、增殖。

　　1989年Fayed发现PDGF-R存在于体外培养的子宫肌细胞和肌瘤细胞中，肌瘤细胞显著高于肌细胞。其后1990年Boehm和Munson[8]亦发现子宫肌层和内膜组织中有PDGF及其受体存在，说明子宫组织通过自分泌/旁分泌形式产生PGDF作用于子宫，如果在培养的子宫肌细胞和肌瘤细胞中加入EGF/PDGF/胰岛素时均可引起两种细胞的DNA合成增加，两种细胞间无差异。当EGD和胰岛素联用时，两种细胞DNA合成均增加，有协同作用。当PDGF和EGF联用时子宫肌细胞DNA合成降低，两因子有拮抗作用，而肌瘤细胞仍表现为DNA合成增加。因此，各因子可能是通过相互协同或拮抗作用致子宫肌瘤发生、发展。PDGF可能起一种辅助因子作用。

　　PRL

　　RPL由199个氨基酸组成的单链蛋白质，与人生长激素（hGH），人胎盘催乳素（hPL）结构相似。子宫组织有PRL-R存在。PRL具有强烈的促有丝分裂作用。子宫肌层、内膜、肌瘤和卵巢组织均能合成PRL，体外培养的子宫肌细胞和肌瘤细胞均能分泌PRL，呈时间依赖性，而且肌瘤细胞明显高于肌细胞。E2对两细胞PRL的分泌有促进作用，孕激素对肌细胞有抑制作用，对肌瘤细胞无此作用[9，10]。此外IGF-Ⅰ亦可使肌瘤细胞分泌PRL显著增高，呈剂量-时间依赖性。1990年Rein发现若培养的细胞来自术前用GnRH-A治疗的病人，那么肌瘤细胞分泌PRL明显减低，而肌细胞分泌PRL无明显下降。如果将GnRH-A直接加入培养的细胞中，并不产生像体内那样抑制作用，表明GnRH-A作用是通过造成体内低雌激素状态而发挥。Stewart[1]用RU486能抑制两种细胞的PRL分泌，且肌瘤细胞更敏感，呈剂量，时间依赖性。PRL在子宫肌瘤发生、生长中的意义还不清楚。

　　GH

　　GH是由垂体前叶分泌。GH-R和PRL-R有30%～80%的同源性。GH可影响哺乳类动物子宫生长。肢端肥大症患者子宫肌瘤发病较高。人子宫肌层和肮瘤组织以及卵巢的颗粒细胞存在GH-R[4，12]。GH能增加被切除垂体、卵巢的鼠子宫重量，E2起协同作用。GH和E2联合应用时致子宫重量增加。GnRH-A治疗后病人子宫肌层和肌瘤组织mRNA表达与未治组无异，表明GH-R不受性激素调控。GH对子宫作用可能是直接增加肝脏IGF-Ⅰ的分泌或增加子宫组织GH-R。

　　GnRH

　　促性腺激素释放激素（GnRH）由10个氨基酸组成，调控垂体FSH、LH的释放，通过与其受体结合发挥作用。子宫肌层、肌瘤组织和体外培养的肌细胞中均有GnRH及其受体的表达。GnRH-A可以抑制体外培养的肌细胞DNA合成，对抗雌、孕激素对肌细胞的促生长作用，同时GnRH-A还可抑制肌细胞合成和释放转化生长因子β（TGFβ）。子宫肌瘤组织通过自分泌/旁分泌形式产生GnRH-A及其受体，可能是GnRH-A治疗后引起肌瘤缩小的机理之一[13]。

　　松驰素

　　松弛素属于胰岛素家族，在妊娠和非妊娠的妇女主要由黄体产生，子宫肌层、内膜、蜕膜和胎盘也可产生松弛素。子宫肌细胞、肌层血管壁细胞、卵巢和阴道等有松弛素的特殊结合蛋白存在。松弛素能抑制子宫收缩，促进子宫血管和扩张，还能刺激青春期前、妊娠期和去势动物子宫生长。子宫肌瘤组织结合松弛素的能力明显高于肌组织，可能肌瘤组织有高水平的松弛素结合蛋白存在[14]。Ohleth等在动物实验中发现松弛素对猪子宫促生长作用是由局部来源的IGFs和IGFBPs介导的，松弛素提高子宫内IGFs和IGFBPs的浓度，但并不影响血液和卵泡液中IGFs和IGFBPs的水平[15]。

　　TGFβ

　　TGFβ是由112个氨基酸组成的同源二聚体，有五种异型肽和四种受体亚型。TGFβ至少结合有三种膜蛋白，命名为受体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，几乎存在于所有细胞中。Ⅰ、Ⅱ型受体完成细胞间的信号识别，Ⅲ型受体主要将TGFβ呈介给其他受体。Ⅰ型受体参于胞外基质的合成和沉积。TGFβ调节细胞生长繁殖则由Ⅱ型受体介导。

　　TGFβ是一种多效性生长因子，除可对很多类型细胞具有刺激或抑制其增殖和分化作用外，还可以通过调节ECM（细胞外基质）、MMPS（基质金属蛋白酶）和TIMPS（金属蛋白酶组织抑制因子）表达对组织纤维化起重要作用。体外培养的子宫肌细胞、肌瘤细胞以及子宫肌层、肌瘤和内膜组织有TGFβ1、2、3、及其受体的mRNA存在，有明显的周期性变化。而且TGFβ1、2较TGFβ3表达丰富，TGFβ2R较TGFβ1R水平高[16，17]。肌瘤组织中有较高的ECM表达，在增生期子宫肌瘤中，胶原蛋白Ⅰ型、Ⅲ型表达明显高于正常子宫肌组织。GnRH-A对肌瘤组织中TGFβ1、2、3及其受体、ECM、MMPS有下调作用，其治疗后的病人TGFβ及其受体和ECM、MMPS表达明显低于对照组，子宫肌层无此变化。GnRH-治疗后病人的瘤体缩小50%，停药后又恢复治疗前大小，并不见细胞分裂相发生，说明瘤体增大伴随细胞体积的增大和ECM的增多，非细胞数量增多。因此推测：TGFβ可能是与肌瘤大小有关的生长因子[18]。

　　bFGF

　　碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）由146个氨基酸组成，广泛分布于血管内皮、血管平滑肌和高度血管化的器官，子宫肌组织、肌瘤和内膜上有bFGF及其受体存在，其自分泌/旁分泌的bFGF受卵巢激素的调节。bFGF对子宫肌瘤和肌瘤细胞有很强的刺激增殖作用，呈时间一剂量依赖性。当E2和bFGF联合应用时，并无协同作用，表明它们存在某共同途径，值得注意的是子宫肌细胞对bFGF的反应较肌瘤细胞更加敏感。bFGF在肌瘤生长中的作用可能是通过促细胞增生、血管形成和维持瘤体血供来完成[19]。

　　VEGF

　　血管内皮生成因子（VEGF）是由两个亚基组成的同源二聚体，有五种亚型，它们在诱导有丝分裂、血管渗透、与肝素结合、分化等方面有相同的效应。VEGF有两种受体亚型，结构与EGF-R相似。

　　在人子宫内膜、肌层和肌瘤组织中已鉴定出VEGF的存在，在内膜和肌层中表达随月经周期的不同阶段而变化，E2对其表达有促进作用，呈时间一剂量依赖性。在肌瘤中表达未见周期性变化。GnRH-A对其也无降调节作用。VEGF对平滑肌细胞虽无促有丝分裂作用，但能刺激血管生长。因此，推测VEGF在肌瘤生长中的作用可能是充当一个促血管生成因子，为肌瘤生长提供血供，肌瘤变性、缺氧存在又促进这种作用[20]。

　　小结

　　子宫肌瘤的发生是多因素、多环节的，同一子宫上的肌瘤起源并不相同，并非由单一的染色体突变的细胞引起，可能是子宫肌组织在各种性激素和生长因子介导下导致局部微环境变化而产生的。