胎儿宫内治疗进展

　　近20年来，由于生物化学、分子生物学以及影像学技术的发展和在产科的广泛应用，使胎儿疾病能得到及时诊断和治疗。胎儿宫内治疗的不断发展不仅使围产儿死亡率下降，同时也提高了新生儿的生存质量。下面简要介绍胎儿宫内治疗的进展情况。

 　　胎儿外科治疗

　　一些胎儿宫内畸形如不及时治疗常常导致胎死宫内或出生后生存力低下，70年代以后随着超声技术的不断发展，许多胎儿形态学方面的缺陷能够得到准确诊断。人们对及早在宫内矫正胎儿形态异常来避免胎儿功能障碍，挽救胎儿生命寄予了很大的希望。近20年来人们已经开始尝试进行胎儿宫内畸形修复，经过不少动物试验和临床研究，目前已成功地对一些胎儿异常进行宫内手术[1，2]。据 adzick在旧金山胎儿治疗中心已经开展了对一些胎儿疾病的外科治疗。如胎儿尿路阻塞如不予治疗可引起肾盂积水，最后导致肾衰，及时给胎儿行膀胱羊膜腔分流术，能使胎儿幸存；其它胎儿畸形如胎儿肺囊腺瘤畸形，增大的肺组织可引起纵隔移位，肺发育受阻，心功能障碍甚至胎儿水肿和死亡，适时手术行病变肺叶切除术，可改善胎儿预后[3]。还有一些畸形如膈疝，乳糜胸，骶尾畸胎瘤，先天性心脏病等争取适时合理的胎儿手术可提高胎儿生存率和改善新生儿生活质量[4]。但目前宫内外科治疗因术后早产、胎儿死亡等原因失败率仍较高。 swindle等通过豚鼠实验总结出提高术后胎儿成活率的一些经验：包括创造适宜的环境温度，娴熟的手术操作以便尽可能缩短手术时间，高质量的胎儿导管可以进行胎儿血管插管有利于治疗和抢救，术后仔细护理，及时有效使用抗生素，止痛，精神安抚，预防流产和败血症等[5]都是手术成功的关键。

　　但迄今为止胎儿宫内手术仍局限在少数几种胎儿畸形，再加上术后早产以及过分的侵入性刺激阻碍了开放性胎儿外科手术的发展。近年来随着胎儿镜和先进的图像内窥镜在医学上的广泛应用，通过一个小切口进入子宫内便可对胎儿进行外科手术[6，7]。目前已成功地进行了一些胎儿疾病的内窥镜手术，如单卵双胎妊娠，少数可出现严重的胎儿间输血综合征，威胁胎儿宫内安危，可用胎儿镜激光电凝绒毛膜板血管或脐带血管结扎，据最近报道用胎镜治疗双胎妊娠时胎儿间输血综合征成功率已达60%[8]；先天性膈疝可用胎儿镜行暂时气管闭塞，防止肺发育不全和脏器移位。由于胎儿皮肤再生和修复能力强，切口愈合后不留瘢痕[9]，因此如能在胎儿时期用胎儿镜进行唇、腭裂修补，愈合后新生儿可以不留痕迹。另外，在图像胎儿镜控制下对绒毛血管进行羊膜腔外导管插管，以便对一些胎儿进行胎儿输血、造血干细胞移植或基因治疗。通过胎儿镜手术与开放性切开子宫进行手术相比，前者对子宫的刺激性明显减少，早产和流产率下降[10]。尽管胎儿镜手术仍处于尝试阶段，但它可能会成为胎儿外科治疗的新手段。

　　胎儿宫内药物治疗

　　胎儿宫内药物治疗广泛用于围产儿疾病的预防和控制，药物进入胎儿体内有几条途径，通过脐血管穿刺将药物注入使药物直接进入胎儿血循环；行羊膜腔穿刺把药物注入羊膜腔，胎儿通过吞咽吸收药物。母体应用药物通过胎盘进入胎儿血循环在胎儿药物治疗方面已积累了不少经验，比如治疗胎儿宫内发育迟缓，预防新生儿呼吸窘迫综合征、早产儿颅内出血，胎儿宫内感染等。

　　随着胎儿宫内诊断技术的不断提高，相应地胎儿宫内药物的治疗范围亦不断扩大。近年来发现胎儿神经管缺陷与妊娠时母亲缺乏叶酸有密切关系，发生率在0.6‰～4.0‰之间[11]，在寒冷、阴暗的地区，缺乏新鲜水果蔬菜，神经管缺陷的胎儿发生率明显高于其它地区，只要孕妇及时补充叶酸可减少该病的发生。世界疾病预防控制中心（ cDC）推荐在正常情况下孕妇每天需补充叶酸0.4mg，如果以前曾妊娠过神经管缺陷的胎儿或孕妇正服用酰胺咪嗪类药叶酸的补充量需达4mg/d[12]。胎儿室上性心动过速（ sVT）是胎儿最常见的心律异常，胎儿心律可达到200～260bpm，如不及时处理，可出现心脏功能代偿失调，胎儿水肿，受影响的胎儿大约有50%可在产前或产后发生心衰。有关 sVT的有效治疗有不少方法，但目前仍首选地高辛，通常母亲首次服用全效量1.0～2.0mg，然后给予维持量0.25～0.75mg/d，亦可服用索他洛尔（ sotalol）80～160mg,2次／ d［1,3］。一种新的抗心律失常药氟卡律（ flecainide）已用于治疗胎儿 sVT，特别是对已有胎儿水肿和地高辛治疗失败者， flecainide被认为是一种很好的第二线药[14，15]。心房扑动的心房心率达300bpm以上，甚至达到400～460bpm，而心室率受房室结传导的影响。大约有30%的胎儿出现水肿，几乎20%的心房扑动是因胎儿心脏结构异常所致，容易发生心功能失常，一旦确诊应立即治疗，地高辛作为治疗的第一线药，但单独使用转换成窦性心律的成功率不高，常与第二线药普鲁卡因、奎尼丁以及 flecainide合用。心房颤动较少见，治疗与心房扑动相似。拟交感神经药舒喘灵可用于治疗胎儿完全性心传导阻滞。

　　胎儿宫内输血治疗

　　胎儿宫内输血（ iUT）分为经脐静脉输血（ iVT）和经胎儿腹腔输血，是近年治疗胎儿血液病主要措施之一，由于影像学发展迅速，能够准确地穿刺脐带，并发症亦减少。通过脐带穿刺直接将血小板、血细胞或药物注入脐带称为血管内输血法，成为挽救危重胎儿的重要手段。在一些异常情况由于脐带穿刺困难可经胎儿腹腔输血，但胎儿一旦形成水肿或积水经胎儿腹腔输血达不到治疗作用。

　　因为母儿血型不合，导致母体产生抗红细胞抗体，破坏胎儿红细胞引起严重的胎儿溶血性疾病：贫血、胎儿水肿或积水等。患病严重者可在妊娠18～20周即发展为胎儿水肿，甚至死亡，溶血不太严重者胎儿可能不出现贫血，但出生时血清中游离胆红素浓度过高，引起新生儿核黄疸等。 iUT能阻止胎儿水肿的发生和降低疾病的严重程度及死亡率。胎儿红细胞压积＜30%是 iUT的指征，通常输入 o型 rh阴性的浓缩红细胞。根据孕龄、胎儿贫血的程度、胎儿重量以及输入后希望达到的红细胞压积计算输入的红细胞的容积量，一般输入的容积量在20～120ml之间，速度大约为1～5ml/kg/min[16]。选择恰当的输注时机对预后非常重要，初次对胎儿抗原致敏者可选择在妊娠26周行脐带穿刺确定定胎儿血型和红细胞比容后决定进行 iUT，如过去已有胎儿溶血的病史，选择脐带穿刺的时间应在先前胎儿受损的时间之前，可早在妊娠16～18周，根据胎儿的贫血程度、红细胞压积决定是否重复输注，通常情况每隔2～4周可进行一次 iUT直到34～36周，但亦有学者认为妊娠后期（34～36周）进行 iUT并发症和难度均有增加，主张 iUT至妊娠32周止。 iUT的并发症中以胎儿心律异常为常见，其它并发症如早产、胎膜早破、胎盘早剥、脐血管刺伤，甚至使胎儿溶血更加严重等。缩短操作时间，提高操作技术可减少并发症。

　　同种免疫性血小板减少（ aIT）是由于母体对胎儿血小板抗原致敏产生抗胎儿血小板的 igG抗体导致胎儿和新生儿出现免疫性血小板减少。 aIT最严重的并发症是胎儿或新生儿颅内出血（ iCH），可引起永久性中枢神经系统损伤后遗症。目前关于 aIT的治疗包括母体静脉注射 igG和地塞米松1.5mg/d，但亦有报道注射 igG对同种免疫性血小板减少症无明显疗效，对严重的 aIT患者胎儿血小板计数＜50000/5×109/L，主张短间隔期输注血小板。输注的血小板大多数来源于母亲全血中浓缩血小板，一般妊娠30周前输入1～5ml浓缩血小板，妊娠超过30周输入5～10ml[17]。

　　人类细小病毒 b19感染成人时，通常仅引起轻微的感冒症状或皮疹，但孕妇感染时病毒可进入胎儿体内感染造血细胞导致胎儿贫血、水肿或积水，如不治疗可致胎儿死亡。一般母体染上病毒后2～6周，胎儿即有可能发病。对于胎儿水肿又怀疑宫内感染细小病毒时可作脐带穿刺，以便及时进行 iUT，通过 iUT缓解贫血和胎儿水肿，减轻并发症，挽救胎儿生命。

　　羊膜腔内灌注

　　羊膜腔内灌注（ aI）分为经宫颈管和经腹腔两种，前者是将宫腔压力管通过宫颈口置入羊膜腔内，然后经该管注入生理盐水；后者直接经腹穿刺灌注生理盐水入羊膜腔内，常用于羊水过少，未破膜者。羊水是胎儿生长的外环境，对胎儿的生长、发育非常重要，当羊水减少，羊水胎粪污染可引起胎儿宫内生存受到威胁。 aI通过改变羊水量和性质可用于治疗严重的胎心变异性减速和羊水胎粪污染以及羊水过少等[18]。

　　其它治疗方法

　　胎儿在妊娠的早、中期免疫机能不全，能耐受外来抗原，如在胎儿出现免疫应答之前进行宫内移植造血干细胞和骨髓，可避免免疫反应，又可在胎儿组织器官发生严重损害以前进行治疗，因此，宫内移植造血干细胞和骨髓有可能成为治疗胎儿代谢性、免疫性和血液疾病的新方向[19，20]。另外随着分子生物学技术的发展，基因治疗将成为现实，一些基因疾病在妊娠时已经给机体带来不可逆转的损害，如能在胎儿时期进行基因转移，有望娩出正常的胎儿。目前地中海贫血的基因治疗正在试验中，产前基因治疗最大的优点是可使疾病在出现临床之前得以控制，目前，几个疾病模型如腺苷酸脱氨酶缺乏，血友病等已作为基因治疗的试验目标。