帕罗西汀和氯丙咪嗪治疗惊恐障碍--随机双盲平行对照研究

www.cnkang.com 2007-3-21 14:56:00 中华康网

　　【摘　要】目的：研究帕罗西汀和氯丙咪嗪治疗惊恐障碍的有效性和安全性。方法：双盲随机平行对照的多中心研究。为期10周。以临床判断及P aSS、HAMA、SDS等量表评定临床效果，以TESS评定不良反应。结果：入组73例(帕罗西汀38例，氯丙咪嗪35例)，因副反应而退组5例(分别为1例和4例)，完成研究者68例(分别为37例和31例)。平均最高剂量为：帕罗西汀43.5mg/d，氯丙咪嗪159.7mg/d。临床判断，帕罗西汀和氯丙咪嗪的显效率为62.2%和64.5%。至治疗结束时，83.8%和87.1%的病人已无完全性惊恐发作。自第2周末起，PASS总分已显著下降。两种药物的效果无明显差异。副反应的发生率，帕罗西汀组18.4%，远低于氯丙咪嗪组的42.9%。结论：帕罗西汀是一种疗效好、安全性高的治疗惊恐障碍的药物。

Paroxctine versus clomipramine for the Treatment of Panic diso rders-a

　　doublc-blind randomized study

　　Zhang Haiyin　Zhang honjgyan　Zhao Qinping　et al（Shanghai Mental Health Center,Shanghai,CHINA 200030）

　　【Abstract】Objective: To compare the efficacy and safety of par oxetine and clomipramine in the treatment of panic disorder.Method: A 10 weeks multi-centred double-blind randomized study was designed.The effi c acy was evaluated by clinical judgment,PASS,HAMA and sDS.The safety was assessed in terms of TESS. Results: 73 cases of panic disorder were enrolled and 5 cases were withdrawn due to intolerance of side effects:1 case from group of paroxetine and 4 cases from group of clomipramine,Among complete cases,37 were in the treatment of paroxeti ne and 31 were in clomipramine,According the judgment of clinicians,the marked i mproved rate was 62.2% for paroxeline and 64.5% for clomipramine.By the end of t his study,the rate of free of panic attack auack was 83.8% for paroxetine and 87 .1% for clomipramine,The therapeutic effect was shown from the end of second week in both group.However there was no significant difference in any efficacy measu r ement between two groups.Paroxetine group had much lower incidence of sidc effec t(18.7%)than that of clomipramine(42.9%),in particularly the incidence of tachyc ardia and dry mouth.Conclusion: Paroxetine is one of efficient a nd high-safety drug in treatment of panic disorder.

　　【Key Words】Paroxetine　Clomipramine　Treatment　Panic　disorde r

　　惊恐障碍(panic disorder)，又名惊恐症、急性焦虑症，是一类以惊恐发作为主要症状的神经症。以往我国对本症研究甚少，近年逐渐引起重视，陆续有了一些报道［1，2］。但有关本病的治疗研究仍罕见。为此，我们组织了一项多中心的协作研究，比较新型抗抑郁药帕罗西汀和三环抗抑郁药氯丙咪嗪，治疗惊恐障碍的有效性和安全性。

　　方　法

　　研究按多中心、随机、双盲、平行对照研究设计。

　　入组标准为：(1)符合DSM-Ⅲ-R惊恐障碍的诊断标准，(2)年龄18～64岁，(3)入选前2周内完全性惊恐发作≥2，(4)患者知情同意。排除标准为：(1)非原发性惊恐障碍；(2)Hamilton抑郁量表17项总分＞16分；(3)不适宜应用研究药物者，如高自杀危险、尿潴留、青光眼、严重躯体疾病、妊娠或哺乳，药物过敏，口服Ic型抗心律失常药或抗凝药等；(4)有影响疗效分析情况者，如曾反复接受行为/暴露疗法治疗、12周内曾接受ECT、锂盐或试验药品者等。

　　入组病例，均先经1周仅服安慰剂的清洗期。全国同时收取的病例，然后按随机数字表分为两组由药房发药，一组服用帕罗西汀(史克公司，批号98040327)，另一组服用氯丙咪嗪(天津医物研究所，批号980404)。两种药物的外型及包装均相同，至研究结束统计分析完成后才揭盲。研究期限为10周。帕罗西汀组的剂量为：第1周20mg/d，第2周30mg/d，第3周40mg/d，第4～10周40mg～50mg/d，每日晨服。氯丙咪嗪组分别为：50mg/d，100mg/d，150mg/d和150mg～200mg/d，分早晚两次服。研究期间，除失眠明显者，可于临睡前服思诺思外，不得应用其它精神药物。

　　量表评定：惊恐症状评定量表(PASS)、Hamilton焦虑量表(HAMA)、临床总体印象(CGI)、病人总体评价(PGE)和副反应量表(TESS)；1～4周每周1次，5～10周每2周一次。Sheehan残疾量表(SDS)：用以评定病人的功能缺损，每2周1次。Hamilton抑郁量表(HAMD)：治疗前、第4周及治疗结束时，各评1次。量表评定员，均由经培训的精神科医师担任，不知患者服用何种药物治疗，评定员间一致性良好，PASS评定的一致率为89.7%(85.7～94.1%)。另外，病人每天记录惊恐发作日记。

　　实验室检查：于治疗前、第4周和第10周各检查一次，包括血尿常规、心电图和血生化检查。如发现异常，则按需要复查。

　　资料输入预先编制的数据库，用SPSS 6.1统计软件包作统计分析。

　　结　果

　　共入组73例，帕罗西汀组38例，氯丙咪组35例。以上均纳入安全性评价分析。在研究过程中，脱落5例，帕罗西汀1例，氯丙咪嗪组4例。完成本研究可供疗效分析者共68例，其中56例(82.4%)为门诊病人，12例(17.6%)为住院病人；服帕罗西汀者37例，平均最高剂量43.5±4.8mg/d，氯丙咪嗪31例，平均最高剂量159.7±20.1mg/d。可供疗效分析的两组病人的一般资料及临床资料，经统计检验(t检验，X2检验)均无显著差异，具可比性(详见表1)。

表1　两组病人的一般资料和临床资料比较

　帕罗西汀组(n=37) 氯丙咪嗪组(n=31)
性别：男(例) 14 17
　　　女(例) 23 14
年龄(岁) 37.12±9.92 40.13±11.34
病程(月) 45.86±62.05 16.52±17.85
PASS总分 12.17±3.64 13.32±4.74
每周完全发作次数 6.70±4.75 7.32±6.25
疾病严重程度(CGl-Sl) 5.18±0.78 4.90±0.70
Sheehan残疾量表
　　工作 7.27±2.45 7.03±2.17
　　社会生活 7.24±2.03 6.55±3.02
　　家庭生活 7.11±2.14 6.35±2.80
HAMA 25.24±8.09 24.77±7.71
HAMD 11.51±3.65 12.52±3.38
PGE 4.11±0.84 4.35±1.14

　　1.疗效比较

　　按临床医师判断，10周末，帕罗西汀和氯丙咪嗪治疗惊恐障碍的效果。显效率(达显效或以上者)分别：为62.2%和64.5%；有效率达94.6%和100.0%。两组的疗效无显著差异。(见表2)。

表2　两组临床疗效比较(%)

组别
痊愈显效有效无效合计
帕罗西汀(n=37) 48.7 3.5 32.4 5.4 100
氯丙咪嗪组(n=31) 35.5 29.0 32.3 3.2 100

　　若按完全性惊恐发作消失，即无符合DSM-Ⅲ-R规定的症状学标准的惊恐发作，作为显效，以每周完全发作次数较基线减少50%以上作为有效，两组的显效率及有效率分别为：帕罗西汀组83.8%和97.3%；氯丙咪嗪组87.1%和100.0%。两组间亦无统计学差异。

　　以每周的平均完全发作次数计，帕罗西汀从入组的6.70±4.75次，降至治疗后的0.38±1.31次；氯丙咪嗪组自7.32±6.25次，降至0.16±0.45次。与基线比较，两组自治疗后2周起，发作次数均明显减少(p＜0.01)。

　　二、量表评定结果比较

　　表3示治疗前后，部分量表评定结果。与基线相比，两组病人在研究结束时惊恐症状、焦虑或抑郁症状、功能状态等，都有明显进步。以PASS总分为例，帕罗西汀组下降了83.3%，氯丙咪嗪组为84.0%。但各量表的组间比较，则均无统计学显著差异。

表3　两组病人治疗十周后量表减分平均值比较(±SD)

　帕罗西汀组

　　(n=37)
氯丙咪嗪

　　(n=31)
t p
PASS总分 10.14±4.39 11.19±4.77 -0.95 0.34
HAMA 19.68±7.92 19.61±6.87 0.03 0.97
HAMD 8.46±4.42 9.06±3.48 -0.69 0.50
Sheehan残疾评分
工作 5.51±3.59 5.52±2.64 0.00 1.00
社会生活 5.84±2.89 5.39±3.13 0.62 0.54
家庭生活 5.86±2.88 5.26±2.92 0.86 0.39
疾病严重程度(CGl-Sl) 3.32±1.29 3.10±0.98 0.83 0.41
病人总体评定(PGE) 2.59±1.07 2.97±1.43 -1.23 0.22

　　三、副反应比较

　　两组病人在治疗中发生的较常见的副反应，按全部入组病例计，结果见表4。副反应总发生率，帕罗西汀组为18.4%，比氯丙咪嗪组的42.9%低得多。就具体副反应而言，多数也是氯丙咪嗪组高，其中具有统计学差异显著性者，为口干和心动过速。

表4　两组病人治疗中的副反应发生率(%)

副反应帕罗西汀组(n=38) 氯丙咪嗪组(n=35)
失眠 7.9 11.4
嗜睡 10.5 11.4
口干 15.8 34.3*
便秘 15.8 25.7
出汗 13.2 17.1
恶心/呕吐 18.0 17.1
厌食 5.3 11.4
头痛 7.9 2.9
头昏 7.9 11.4
心动过速 5.3 20.0*
至少一项 18.4 42.9*

　　*Fisher精确检验，P＜0.05。　　除表4所列外，氯丙咪嗪组还有2例呈EKG的ST-T波变化，1例呈一过性SGPT升高，1例有肌强直和震颤，1例活动增多；帕罗西汀组有1例主诉性欲减退。帕罗西汀组1例和氯丙咪嗪组4例病人，因副反应退组，其它病人均未影响治疗进行。

　　讨　论

　　据近年的流行病学调查，惊恐障碍相当常见。美国的同病率流行病学研究，其惊恐发作的终生患病率超过20%，1月内患病率亦达3%［3］。作为疾病单元的惊恐障碍，1年患病率约3%［3］。研究还发现，本病为慢性、致残性疾病，对劳动能力的影响，超过抑郁症、哮喘、偏头痛、腰背痛和溃疡病等常见疾病，且本病常伴发冠心病、抑郁症和酒依赖等，属高自杀危险人群［4］。

　　惊恐障碍是一类可治性疾病。认知行为疗法和境遇暴露疗法等心理治疗，有一定效果，但需要有合格的治疗师进行，且颇费时，一般仅用作辅助治疗。阿普唑仑和氯硝西畔等苯二氮类药物，也有效果，但它们易致依赖性和过度镇静，且无助于本病患者常伴的抑郁症状。单胺氧化酶抑制剂，如苯乙肼和吗氯贝胺，也是有效的药物，但可能发生严重或致命的副反应，并对同时应用其它药物有许多限制。三环抗抑郁药(TCA)，特别是氯丙咪嗪，以往作为首选治疗药物，效果肯定［5］，但口干、便秘、心悸等抗胆碱能副反应的发生率相当高，有时还可能导致麻痹性肠梗阻，血压降低，心律紊乱等严重毒副反应，过量服用可能致死，以上种种限制了TCA的临床应用。

　　近年研究发现，惊恐障碍可能存在5-羟色胺代谢障碍，因而有许多研究者尝试应用5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRl)治疗惊恐障碍［6］。其中，研究得最多的是帕罗西汀［10］。所有的研究都证明，帕罗西汀的疗效至少不低于氯丙咪嗪。汇总分析还提示，帕罗西汀之类的SSRl的有效指数(3.0)，高于阿普唑仑(1.8)和丙咪嗪(1.7)［11］。

　　本研究以严格的双盲随机对照法，对帕罗西汀和氯丙咪嗪治疗惊恐障碍进行了比较，发现两种药物的效果都相当好，经10周治疗，痊愈和显著进步率达62.2%和64.5%；有效率均在90%以上；完全性发作的控制率达83.8%和87.1%。上述结果高于若干国外类似研究［7，8，9］，如Lecrubier(1997)的123例服用帕罗西汀患者［8］，12周的完全性发作的控制率为50.9%；但和Ballenger(1998)的40mg/d组的86.0%相仿［10］，高于该研究20mg/d组的65.2和10mg/d组的67.4%；可能是因为本组病人给予较为充分的治疗剂量(第4周起最低为40mg/d)有关。另外，国外研究中包括了可能较为难治的伴抑郁症、强迫症、酒中毒等病及经其它方法系统治疗的患者，影响疗效。

　　关于副反应的比较，结果与国外报告相似。帕罗西汀的副反应发生率为18.4%，远低于氯丙咪嗪的42.9%。尽管样本较小，心动过速和口干的发生率，两组的差异已达显著性。两组因副反应而退组的发生率分别为2.6%和11.4%。帕罗西汀组各类副反应的发生率都不高，可能与采用剂量缓慢递增法有关。国外报导，在帕罗西汀治疗初期可能发生或加重不安和激动，本组则未见。本组资料提示，帕罗西汀的安全性相当好，有助于提高病人的依从性。

　　相对而言，本研究的样本量还不够大；尚未涉及有共存疾病的惊恐障碍患者；而且仅为急性期治疗；相关研究有待进一步进行。现有资料已证明，帕罗西汀是治疗惊恐障碍的有效药物，安全性高，适合于临床推广。

参考文献

　　1，玄吉龙，李东根，张成镐，等.惊恐障碍60例临床资料分析.中国心理卫生杂志，1999，13(6)：375

　　2，田志宏、张震、严善明.惊恐障碍的临床变量比较.临床精神医学杂志，1999，9(5)：276-278

　　3，.Kessler RC,McGonagle KA,Zhao S,et al.Life time and 12-month prevalence of dSM -Ⅲ-R psychiatric disorders in the United States:results from the National comor bidity Survey.Arch Gen Psychiatry,1994;51:8-19

　　4，Kessler RC,Frank RG.The impact of psychiatric disorders on working loss days. Psychol Med,1997;27:861-873

　　5，Andersch S,Rosenberg NK,Kullingsjo H,et al.Efficacy and safety of alprozolam, imipramine and placebo in treating panic disorder,A Scandinavian multicenter stu dy.Acta Psychiatr Scand,1991,S365:18-27

　　6，Sheehan DV,Harnet-Sheehan K,The role of SSRI in panic disorder,J Clin psychia try 1996,57(S10):51-60

　　7，Oehrberg S,Christiansen PE,Behnke K,et al.Paroxetine in the treatment of pani c disorder:a randomized,double-blind,placebo-control study.Br J psychiatry.1995, 167:374-379

　　8，Lecrubier R,Baker A,Dunbar G,et al.A comparison of paroxetine,clomipramine,an d placebo in the treatment of panic disorder.Acta psychiatr Scand.1997,95:145-15 2

　　9，Lecrubier R,Judge R.Long-term evaluation of paroxetine,clomipramine,and place bo in panic disorder.Acta Psychiatr Scand.1997,95:153-160

　　10，Ballenger JC,Wheadon DE,Steiner M,et al.Double-blind,fixed-dose,placebo-cont rol study of paroxetine in the treatment of panic disorder.Am J Psychiatry,1998, 155:36-42

　　11，　Boyer W.Serotonin uptake inhibitors are superior to imipramine and alprazola m in alleviating panic attacks:a meta-analysis.Int clin,Psychopharmacol.1995,10: 45-49