丙型肝炎肝移植后的复发

　　摘 要　丙型肝炎肝移植后复发率高，其自然病程、转归及影响因素复杂多样，临床上主要依据丙型肝炎病毒（HCV）RNA的反复检测和肝活检确诊。单独应用干扰素及利巴韦林治疗效果不佳，而早期应用干扰素与利巴韦林的联合治疗则显示良好的抗病毒、改善肝功能及减少肝排斥反应发生的效果。

　　在欧美国家，慢性丙型肝炎及其终末期肝病（肝硬化、肝癌）是肝移植的常见适应证。自1985年以来，欧洲已有1859例HCV感染者接受了肝移植。然而，随着分子生物学技术检测HCV rNA水平的提高，临床上发现丙型肝炎（HC）患者肝移植后复发的现象普遍存在，复发率高达90%[1]，但对复发HC的研究文献报道不一，个体差异很大。本文就目前肝移植后HC复发的诊断、自然病程、转归、发病因素及治疗作一综述。

　　1.HC复发的诊断

　　HC肝移植后HCV再感染可以是通过受染的供者肝或输注血制品而获得，也可以为受体血或肝外场所如单核细胞、淋巴细胞中的HCV复燃，或两者同时存在。两者可通过术前、术后HCV基因序列分析进行鉴别。早期诊断HC复发并采取及时治疗可能是有益的，但由于无特异的症状和体征提示HC复发，且所有症状与肝排斥反应相似，因此，早期诊断相对比较困难。临床上目前尚缺乏统一的诊断标准，以肝功能ALT和抗-HCV判断HC复发，准确性低，易产生假阳性或假阴性，因为肝移植患者ALT变化缺乏特异性，而抗-HCV的产生受免疫抑制的影响，重度免疫抑制明显减少其产生。目前倾向于反复进行HCV rNA定量检测和肝活检，依据HCV RNA水平和/或肝组织损害来判断。有研究表明，HC复发者于术后1月其血和肝可检测到HCV rNA，且水平明显升高且与小叶性肝炎的发生相关[2]，可用于HC复发的早期诊断。需要注意的是，在短期随访中，有30%～50%的患者仅表现为持续性病毒血症而无肝组织学损害。近年，Negro等[3]报道了抗-HCV igM是一个研究肝移植后HC复发的敏感指标，它与免疫抑制无关，可用于早期诊断。

　　2.自然病程的临床转归

　　肝移植后HC复发的自然病程和临床转归个体差异很大，可以完全无症状仅表现为持续性病毒血症或仅有肝组织改变到肝衰竭。短期随访研究表明其预后较好，在术后2年内发生肝炎组织学改变者仅占50%[4]，一般表现为术后1～4月发生小叶性肝炎，通常无症状，其中少数患者自愈，多数发展为慢性活动性肝炎。而5～7年后有8%～30%的患者发展为肝硬化[5，6]，5%的患者发生肝衰竭[7]，病情进展与早期肝损害相关，与ALT无关[4，8]。HC复发可能是早期肝移植失败的一个因素。有文献报道，HC复发可表现为严重的纤维化淤胆型肝炎，其HCV滴度相当高，病情进展快，预后差，生存期短，常需再次肝移植[7]。但需说明的是，关于HC复发的临床转归及预后文献报道不一。Feray等[9]报道，其5年生存率与对照组无明显不同，分别为80%和89%，而Casavilla等[10]认为两者区别显著，5年生存率分别为56%和74%。Gane等[5]研究了149例患者，5年后肝硬化发生率为8%，肝移植失败率为5.4%（8/149），而Boker等[11]报道肝移植后10年内HC复发对死亡率无明显影响，仅1例在2年内发生肝硬化，无1例肝移植失败。这种状况的出现可能与随访时间短，研究样本少，对照选择不同以及抗-HCV为诊断诊据等因素有关。

　　3.病理组织学改变

　　肝移植后HC复发的肝组织学典型病理表现有：脂肪浸润、门静脉及肝实质单核细胞浸润、肝细胞肿胀和坏死。其他常见的改变有：胆管损伤及淋巴细胞聚集/单核细胞浸润。不常见的病理改变包括：小叶中心或弥漫的细胞肿胀、碎片样坏死，而无明显炎症反应；胆管损伤伴门静脉淋巴细胞和多形核细胞浸润。后者有别于局部缺血和/或排斥反应。

　　4.发病因素

　　据推测，不同个体HC复发的临床及转归差异的原因与病毒血症（HCV rNA）水平、病毒基因型、病毒准种、大量免疫抑制剂的使用以及同时感染其他病毒等因素有关。

　　4.1 HCV RNA水平

　　以往认为，HCV致病作用在于直接破坏肝细胞，但目前研究倾向于HCV感染后引起的免疫学改变为肝损害的主要原因。对于肝移植后复发的HC研究，多数学者发现，在HC的慢性期高水平的HCV rNA与肝组织损害无相关性，支持HCV的免疫介导致病机制[12，13]。但也曾发现，在HC复发的急性期及纤维化淤胆型肝炎中HCV rNA水平很高，此与小叶性肝炎发生相关，可预计HC复发及预后，认为此时HCV的致病作用在于直接破坏肝细胞[14，15]。

　　4.2 病毒基因型

　　影响HC复发及预后的重要因素被认为是病毒基因型。以往研究表明，HC复发者常为Ib型，与复发及不良预后相关。目前有争论认为，此结果虽与肝移植者多数为Ib型有关，也与Ia型有关。有学者研究了124例患者（其中Ib型和Ia型各占1/2），结果发现Ia型HC复发患者病情重，肝硬化发生率高。另有文献报道了同样结果，Ia型HC复发患者易发展成肝衰竭或肝移植失败，而且与纤维化淤胆型肝炎的发生相关[7，16]。

　　4.3 病毒准种

　　关于病毒准种对HC复发及预后的研究较少，最近Pessoa等[17]报道，肝移植后病毒准种变异增加，在严重复发的HC患者中更为明显，特别是纤维化淤胆型肝炎，故认为病毒准种可能影响复发HC的进程及转归。

　　4.4 肝排斥反应及免疫抑制治疗

　　Sheiner等[18]报道频繁发作的急性肝排斥反应及OKT3方案中的类固醇激素治疗与HC早期复发显著相关。故有人倡导用FK506替代环孢菌素，作为首选的免疫抑制剂，因为它更能减少类固醇激素的用量。

　　4.5 同时感染巨细胞病毒（CMV）或庚型肝炎病毒（HGV）

　　Rosen等[19]研究了术后CMV等感染与HC复发及预后的关系，发现同时合并CMV感染可明显提高HC复发率及加重病情，其可能的机制为CMV感染引起TNF-α升高介导HC发生；而肝移植术后HGV感染与HC复发及病情无关[20]。

　　5.治疗

　　5.1 干扰素的治疗作用

　　干扰素具有抗病毒及抗肝纤维化作用，已被广泛用于HCV感染的治疗，对肝功能改善及HCV rNA转阴有一定的治疗作用。但干扰素治疗肝移植后复发的HC几乎无效，且易发生排斥反应。Wright等[21]报道干扰素治疗（IFNα-2b,3MU,3次/周，共6个月）11例患者，只有1例肝功能改善，但未发现肝排斥反应。Wright等[22]报道了干扰素治疗的16例患者，仅28%患者生化指标改善，大部分患者于停药后4个月反弹，只有4例ALT一直保持正常，1例发生排斥反应。所有16例患者HCV rNA一直保持阳性，HCV滴度无下降，无组织学改善。Feray等[23]的研究发现，35%的患者经干扰素治疗后发生慢性排斥反应，而对照组肝排斥反应的发生率仅3%。Vargax等[24]报道，早期干扰素治疗的所有患者ALT均无反应，HCV rNA也不消失，2例发生急性肝排斥反应，2例发生慢性肝排斥反应。临床上干扰素治疗肝移植后复发的HC疗效较差的原因目前尚不清楚，可能与HCV rNA水平较高、多数患者的HCV为Ib型及同时应用免疫抑制剂等因素有关。应用干扰素易出现肝排斥反应可能与干扰素增加HLAⅠ型和Ⅱ型抗原表达，从而引起细胞免疫应答并导致移植物排斥反应有关。

　　5.2 利巴韦林（Ribavirin）的治疗作用

　　利巴韦林是口服的鸟苷类似物，既能抑制RNA病毒也能抑制DNA病毒的复制。近年研究表明，该药对HC治疗有一定作用，遂有人将之用于肝移植后HC复发的患者。Cattral等[25，26]单用此药治疗了16位患者，发现50%的患者ALT恢复正常且伴随肝组织学改善，病毒滴度有所下降，但HCV rNA始终保持阳性并在停药后出现ALT反跳。因此，利巴韦林治疗HC可改善肝功能，但难彻底清除病毒。

　　5.3 干扰素和利巴韦林的联合治疗

　　鉴于单用干扰素或利巴韦林治疗HC复发疗效不佳，有人应用干扰素和利巴韦林的联合治疗取得了良好效果。Bizollon等[27]对21例患者肝移植后应用干扰素（IFNα-2b），3MU，3次/周，共6个月及利巴韦林1000mg/d，共6～24个月。结果表明：治疗第6个月，100%患者ALT正常、48%患者HCV rNA转阴、100%肝组织改善，无1例发生排斥反应。提示两药联合应用对治疗肝移植后复发HC有良好效果，起到清除病毒、改善肝功能和肝组织学表现、减少发生肝排斥反应的作用，但长期疗效需经进一步随访和大样本研究确定。

　　5.4 再次肝移植

　　关于严重的HC复发导致肝移植失败再行再次肝移植的研究较少。早期报道认为，再次行肝移植者预后差，病死率高。但近年Sheiner等[16]报道，在肾功能不全和感染发生前再次行肝移植的预后有明显改善，其HC的复发率及严重性与移植前病情无关。因此认为，对严重的复发患者行再次肝移植是一条可行途径，主要问题是肝供体缺乏。

　　参考文献

　　1 Araya V et al.Gastroenterology,1997;112:575～582

　　2 Gane EJ et al.Gastroenterology,1996;110:167～177

　　3 Negro F et al.Hepatology,1997;26;213A

　　4 Loinaz C et al.Transplant Proc,1995;27:1217～1218

　　5 Gane EJ et al.N Engl J Med,1996;334:815～820

　　6 Prieto M et al.Hepatology,1999;29:250～256

　　7 Schluger L et al.Hepatology,1996;23:971～976

　　8 Shuhart MC et al.Hepatology,1997;26:1646～1652

　　9 Feray C et al.Hepatology,1994;20:1137～1143

　　10 Casavilla A et al.Hepatology,1994;20:133A

　　11 Boker KHW et al.Hepatology,1997;25:203～210

　　12 Chazouilleres O et al.Gastroenterology,1994;106:994～999

　　13 Gretch D et al.Hepatology,1995:22:1～9

　　14 DiMartino V et al.Liver Transplant Surgery,1997;26:1343～1350

　　15 Doughty AL et al.Liver Transplant Surgery,1998;4:15～21

　　16 Sheiner PA et al.Liver Transplant Surg,1997;3:130～136

　　17 Pessoa MG et al.Hepatology,1999;30(6):1513～1520

　　18 Sheiner PA et al.Hepatology,1995;21:30～34

　　19 Rosen HR et al.Transplantation,1997;64:721～726

　　20 Bizollon T et al.J Hepatol,1998;29:893～900

　　21 Wright HI et al.Transplantation,1992;53:121～124

　　22 Wright TL et al.Hepatology,1994;20:773～779

　　23 Feray C et al.Hepatology,1995;22:1084～1089

　　24 Vargas V et al.Transplant,Proc,1995;27(1):1222～1223

　　25 Cattral MS et al.Transplantation,1996;61:1483～1488

　　26 Gane EJ et al.Transplant Int,1995;8:61～64

　　27 Bizollon T et al.Hepatology,1997;26:500～504