第十一届国际小儿肾脏病学术会议概况

　　第十一届国际小儿肾脏病学术会议于1998年9月12～16日于英国伦敦举行。有近3000代表出席会议，我国大陆有3名代表参加。会议共收到来自61个国家722篇摘要，我国有12篇摘要入选。会议主要议题除有关临床肾脏病／泌尿系疾病外，还有发育生物学／遗传，免疫、生理／药理及终末期肾脏病／移植。会议安排了9个重点发言，21个专题会议、多组自由发言及454篇墙报展出。现将主要内容介绍于下。

　　1　与小儿肾脏有关的基础研究

　　英国Adrian　S　Woolf利用小鼠后肾行器官培养及遗传工程，研究了生长因子和其受体酪氨酸激酶在集合管和肾小球毛细血管发育中的作用。作者在胚胎11天的小鼠上证明GDNF（glial　cell　line-derived　neurotrophic　factor）是肾间质衍生的生长因子，它作用于输尿管芽上皮细胞，对其分支形成集合管起重要作用。另外，后肾间质中的血管内皮生长因子（vascular　endothelial　growth　factor，VEGF）及其受体酪氨酸激酶（receptor　tyrosine　kinase，RTK）对肾小球毛细血管在胚胎发育过程中有重要作用。

　　美国Iekuni　Ichikewa报告在小鼠个体发育过程中，血管紧张素与尿路梗阻的关系。作者利用胚鼠模型发现Ⅱ型受体基因（Agtr2）异常者肾个体发育在宫内即发生尿路梗阻。对患有先天性肾和输尿管异常的婴儿的DNA研究，也发现有Agtr2基因的突变。动物出生后，血管紧张素将通过AT1受体促进肾盂的发育，因此灭活／去除Agtr1将导致小鼠肾盂不发育、致梗阻性肾病。

　　美国Chevalier从细胞生物学的角度对梗阻肾病进行了研究，证明肾脏生长受损情况与梗阻时间直接相关，成人发生单侧输尿管梗阻（UUO）后可刺激肾脏细胞增殖；但新生儿发生的UUO将降低细胞增殖，刺激肾小管上皮细胞的凋亡，进而引起肾小管萎缩。另外，UUO可降低肾小管上皮生长因子（EGF）的表达；可激活肾内肾素-血管紧张素系统（RAS），后者又可刺激TGF-β1表达，造成细胞外基质沉积和间质纤维化。

　　还有报告指出局部缺血或缺氧后，肾小管细胞可能发生的病理生理变化，即①细胞管腔面刷状缘减少；②细胞侧面的紧密连结开放并有粘附分子丧失；③Na-K　ATP酶从基侧移向管腔侧而使细胞极性消失；④可粘附上皮细胞于GBM的整合素减少。此外，美国Van　Why还报告了应激蛋白或热休克蛋白在ARF中的改变，并详细阐述其细胞保护作用及潜在的应用前景。

　　2　临床研究方面

　　由于议题广泛，信息量颇大，受篇幅所限，我们仅选部分内容简介如下：

　　2.1　遗传性肾脏病　本次会议有许多关于遗传性／先天性肾脏疾病基因突变的报告，这对探讨发病机制及解释疾病表型极有帮助。如：先天性肾病综合征的基因为NPHS1，编码一种跨膜蛋白nephrin。甲髌综合征的基因位于常染色体9q34，在D9S60和AK1标记之间。肾单位肾痨(髓质囊性病)Ⅰ型的基因位于染色体2q12～13，克隆在82个新PACs中的PAC重叠群，并已确定了某些患者有此基因的纯合缺失。Ⅲ型Batter综合征患者显示有CLCNK基因突变。Gitelman综合征患者的突变基因为锌敏感钠氯协同转运蛋白基因（SLCL12A3），多数突变为位于该蛋白细胞内的羧基端。Dent's病为X连锁，显示有肾氯离子通道蛋白基因CLCN5的突变。特发性低分子量蛋白尿的患者也为CLCN5基因突变。成人常显型多囊肾（ADPKD）突变基因为位于16号染色体的PKD1和位于4号染色体的PKD2，它们分别编码一种膜蛋白polycystin-1和polycystin-2；与儿童期发病的常隐型多囊肾（ARPKD）有关的基因可能编码一种与细胞周期和发育调节因素有关的蛋白。有关基因治疗，已开始对Alport综合征的猪的体内实验，用肾灌注技术将含β-半乳糖苷酶报告基因，或α5（Ⅳ）cDNA的腺病毒转移到肾小球细胞内，并可检测到85%的肾小球有转基因产物的表达。Karl　Tryggvason等领导的研究室正欲做Alport综合征转基因的狗试验。

　　2.2　临床常见肾脏病的研究

　　2.2.1　泌尿道感染　仍然是小儿常见泌尿系疾病，如何采取防止瘢痕形成／肾组织丧失的措施受到学者重视。如利用实验性肾盂肾炎模型证实，应用CTX使中性粒细胞减少、用秋水仙碱影响中性粒细胞的活动，可减少瘢痕的形成。当然解除梗阻、早期诊断并应用抗菌治疗可能是减少瘢痕的最简单方法；而应用非毒力菌(如乳酸杆菌)阻止尿路上皮与致病菌的粘附也是令人鼓舞的方法之一。不主张预防性应用抗生素。关于返流是否手术修复的问题各家意见不一。

　　2.2.2　肾病综合征　来自世界各国或地区的代表交流了各自从不同角度研究肾病发病及进展机制的结果：如认为Paraoxonase（PON，一种与高密度脂蛋白有关的酶）基因的L等位基因的纯合子为阿拉伯患儿发展至FSGS的危险因素；激素耐药的肾病综合征患儿外周血单个核细胞有多药耐药基因-1（MDR-1）的表达，且该细胞跨膜输出泵（EP）活性减低；微小病变的患儿尿中亚硝酸盐的测定值明显低于FSGS和MGN患儿；FSGS患儿肾活检标本显示有TGF-β基因表达，提示TGF-β参与FSGS的肾病进展性损害；早期系膜增殖性肾炎的系膜细胞中血管通透因子／血管内皮生长因子（VPF／VEGF）的表达，既是早期损伤的特征，也说明启动了对肾小球损伤的修复。

　　对肾病综合征蛋白尿发生机制的研究，多数仍然认为由于某些循环因子的存在、使肾小球对血浆蛋白通透性增加，导致蛋白尿发生，但尚未阐明该因子本质。有关肾病综合征水肿机制有作者认为疾病状态下血容量与胶体渗透压的变化不一定平行。另外，从治疗、尤其是否需要输注白蛋白的角度，很有必要鉴别肾病是否伴发低血容量，虽然醛固酮测定有参考价值，但由于不易及时获得结果，作者认为Uk／（Uk＋UNa）比值能很好地反映醛固酮水平；该值若低下，无输注白蛋白指征，否则会有导致高血容量的危险。

　　本次大会还就肾病的治疗经验和研究结果进行了广泛交流：例如美国学者报告激素治疗导致的生长抑制与应用激素的频率有关，与剂量无关；法国和韩国学者均强调了应用环孢素A时发生肾毒性的危险，强调只能依赖肾活检发现间质肾炎，并建议疗程以一年为宜；波兰的观察认为小剂量的洛伐它汀（Lovastatin）可以降低激素耐药肾病患儿血胆固醇和甘油三酯，升高保护因子高密度脂蛋白的水平，基本无副作用；日本评估了对86名激素敏感的儿童肾病平均随访17.6±5.9年的结果，全部应用激素，其中34例还应用了环磷酰胺，结果64例已停用激素仍维持缓解，22例仍激素治疗，8例在初发后不再复发，24例有10次以上复发，至总结时无一例肾功减退，但平均身高低于正常对照；美国报告了随访MPGN　Ⅰ型和Ⅲ型5年的结果，发现Ⅰ型MPGN临床指标改善快，Ⅲ型有持续尿检异常、低补体及GFR下降；英国学者建议尽早给先天性肾病综合征患儿应用开搏通加消炎痛结合单侧肾切除治疗，可显著减少患儿在3～4岁接受透析和移植前白蛋白的输注量以及住院天数。

　　2.2.3　日本学者强调对IgA肾病和紫癜性肾炎的治疗仍应联合用药，即强的松、环磷酰胺／硫唑嘌呤、肝素-华法令和潘生丁。意大利的研究强调，肾活检免疫荧光学显示“满堂亮”(即所有Ig以及补体均阳性)，及电镜下小管网状结构对某些临床表现不明显的狼疮性肾炎患者的诊断价值。

　　2.2.4　近年注意到部分儿童高血压为单基因突变综合征，由于调节肾Na重吸收的基因突变，如Liddle综合征及Gordon综合征；糖皮质激素可纠正的醛固酮增多症及盐皮质酮增多症。此外还发现有些基因可造成多种内分泌肿物或von　Hippel　Lindau综合征。

　　2.3　肾移植　美国作者Krensky AM重点研究了T-细胞受体与HLA的相互关系，发现相应于HLA分子上短序列的合成肽是免疫调节剂。如B2702肽可引发T细胞无反应性，目前已完成该药的二期临床试验。DQ03011肽阻断细胞周期G1到S期，是由于结合于增殖细胞核抗原（PCNA）。这类肽可能成为抗增殖新药。另外，作者还确定了T淋巴细胞活化后（3～5天）表达的基因，其一被命名为RANTES（regulated　upon　activation　normal　T　cell　expressed　and　secreted），属于趋化因子家族，可吸引免疫细胞由血循环至炎症部位，其受体有可能成为免疫治疗的靶位。来自北美儿科肾移植合作组织10年间对5516名儿童进行的6 038次移植的调查表明，接受亲属活体供肾的患者近年来逐渐增多，并显示出1、3和5年存活率（91％，84％和79％）高于以尸体器官为供体的患者（81％，72％和64％）。另外肾移植中FSGS占获得性肾脏病的首位，其中又有一半以上的FSGS移植后复发致移植失败。会议还就异种移植的伦理、法律和现状、未来进行了讨论，并提出了克服异种移植免疫屏障的新策略，如抗体特异性免疫耗竭，用转基因动物的表达产物抑制抗原表达及补体活化，以及改善移植物功能或引发出新功能等。

　　特别值得注意的是大会组委会请来英国肾脏病专家Cameron jS作了题为“应视儿童为人之父”（The　child　is　father　to　the　man）的精彩演讲，指出当今儿科医师应关注的不仅仅是治疗决策的制定，而且要为儿童和青少年做好终其一生的准备，要为他们考虑到所患疾病的影响、药物治疗以及与成人科医师的衔接等问题，同时强调要切实加强儿科和成人医务工作者的密切合作。